严晓伟   北京协和医院
   心血管领域血糖管理的探索与实践为临床获益奠定坚实基础
   上世纪初，以哈佛医学院Joslin糖尿病中心Alexander Marble为代表和以耶路医学院Philip Bondy为代表的糖尿病专家，就控制血糖能否预防糖尿病并发症展开了争论。《Joslin糖尿病学》这样记载：与往常一样，这场争论热闹非凡但是没有得出任何结论，需要进行前瞻性研究来解决争论。上世纪70年代开展的UGDP（University Group Diabetes Program）是最早探讨这一问题的临床研究，这项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究入选了823例新诊断2型糖尿病患者，虽然其结果未能表明改善血糖控制可预防或延缓并发症，且有研究规模太小的缺陷，但它的确是一次很好的尝试。
    随后的DCCT研究 （Diabetes Control and Complication Trial）在1型糖尿病患者中探讨了血糖控制与并发症的关系，该研究将1441例1型糖尿病患者随机分为胰岛素传统治疗组和胰岛素强化治疗组，平均随访6.5年后发现，胰岛素强化治疗显著减少糖尿病微血管病变发生率，其中糖尿病视网膜病变降低76%，微量白蛋白尿减少1/3。继DCCT研究之后，同样具有里程碑意义的UKPDS研究（The United Kingdom Prospective Diabetes Study）入选了5012例新发2型糖尿病患者，分为常规治疗组和强化治疗组，平均随访10年，HbA1c水平分别控制在7.9%和7.0%，强化治疗组糖尿病微血管并发症风险较常规治疗组降低25%，但糖尿病大血管事件未见显著降低。在20世纪末完成的DCCT和UKPDS这两项研究提供给糖尿病患者和他们的治疗团队一个明确的结论——严格控制血糖可改善预后，终于结束了在有关治疗的核心问题上长达50年的争论。
    大型前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验PROactive研究（PROspective pioglitazone Clinical Trial in MacroVascular Events）评估了吡格列酮对2型糖尿病大血管病变的影响，结果显示吡格列酮使由全因死亡、非致死性心肌梗死、卒中、急性冠脉综合征、腿部截肢、冠状动脉血运重建或腿部血运重建组成的联合主要终点事件降低了10%，但未达到统计学显著性，并使次要终点（全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中）降低达16%（P=0.027）。在评价罗格列酮联合治疗对2型糖尿病心血管疾病的影响的RECORD研究（Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes）中，一组在二甲双胍或磺脲类基础上联合罗格列酮，另一组继续使用二甲双胍或磺脲类控制血糖。结果显示，罗格列酮未能显著降低主要终点（首次发生由于心血管疾病住院或心血管死亡）及次要终点（全因死亡、心血管死亡、卒中），且罗格列酮组心力衰竭风险显著升高（P=0.001）。因此，2007年美国FDA对罗格列酮的说明书加入了心力衰竭风险的黑框警告。由PROactive研究和RECORD研究可见，噻唑烷二酮类药物是否具有心血管益处还有待进一步评价。
糖尿病研究领域的重点问题是应将患者的血糖控制在什么水平？在心血管多重危险因素控制上，人们曾一度认为血压、血脂和血糖水平越低越好，但近年来数项大型随机临床研究的结果使得大家开始反思这一观点。
    双重2×2析因分析设计的ACCORD研究（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）评估了强化血糖控制、调脂以及强化血压控制能否有效降低心血管风险。该研究共纳入10 251例合并两种以上心血管危险因素或已患心血管疾病的2型糖尿病患者，平均随访3.5年后，强化降糖组（目标HbA1c<6%）HbA1c降至6.5%，标准治疗组（目标HbA1c 7%~7.9%）降至7.4%，两组在主要终点（首次发生非致死性心肌梗死或非致死性卒中或心血管死亡）上未见显著差异，但在强化降糖组，次要终点全因死亡的风险显著高于标准治疗组。与预期结果相反，强化降糖并未给患者带来心血管获益，反而使全因死亡风险显著增加。VADT研究（Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes）旨在评估强化血糖控制对病程较长的2型糖尿病患者心血管事件的影响，对1791名退伍军人随访11年发现，强化治疗组（目标HbA1c<6.0%）的主要终点（首次发生任意心血管复合终点事件等）与常规治疗组（目标HbA1c 8%~9%）相比并无显著改善，心血管死亡亦无显著差异。与此相似，评估强化血糖控制和强化血压控制对大血管和微血管并发症影响的ADVANCE研究（The Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation）结果显示，强化降糖组（目标HbA1c≤6.5%）和标准治疗组在主要大血管事件和全因死亡率上均无显著差异。上述研究提示，过于积极地控制糖尿病患者的血糖并不能进一步降低心血管事件的发生。
临床研究的启示
——早期干预 多重危险因素综合管理 避免低血糖 合理用药 
    1. 从UKPDS、ADVANCE、ACCORD、VADT等循证研究来看，把握干预时机是获得终点收益的前提，尽管降糖药物相似，但糖尿病病程越长则强化降糖治疗的收益越低（图1）。

    2. 单独控制任何一种危险因素都无法使心血管危险性降低超过50％，综合控制多重危险因素是患者获益的重要保障。剩余心血管风险正是基于此而提出来的，综合干预危险因素的STENO-2研究为我们提供了很好的证据。
    3. 低血糖可能增加死亡。VADT研究对心血管事件独立危险因素logistic回归分析显示，低血糖是心血管事件的危险因素（图2）。ACCORD研究中磺脲类口服降糖药、胰岛素以及两者联用目标HbA1c<6%的强化降糖方案组，患者发生低血糖情况显著增加，这可能是全因死亡率增加的原因之一。

    4. 不合理用药导致不良临床结果。ACCORD研究中将大剂量胰岛素和磺脲类药物的联合，使得体重增加超过10千克的患者比例升高，而体重的增加会加重胰岛素抵抗，也可能与患者全因死亡的增加相关。因此，选择合理的药物和剂量控制血糖至关重要。
    答现场问：您在临床实践中是如何把握血糖控制水平的？
    年龄方面，老年人低血糖危害性更大， HbA1c一般控制在低于7.5%即可；从药物方面，若使用二甲双胍或阿卡波糖这些低血糖发生几率低的药物，则血糖控制标准可收紧，若使用磺脲类药物或胰岛素则血糖控制标准不可过于严格。对心脏监护病房（CCU）内的重症患者的血糖控制，大规模的临床研究显示，严格控制血糖并不改善患者预后，一般应将血糖控制在7～10 mmol/L。