2008年9月1日，星期一，德国慕尼黑: 遗传性脂蛋白紊乱通常见于早发冠状动脉疾病(CAD)，遗传缺陷致病的强有力证据是家族性高胆固醇血症，该疾病由单一基因缺陷（低密度脂蛋白受体）引起，导致大多数遗传性CAD表现。

    相反，在一项大规模国际INTERHEART急性心肌梗死（心脏病发作）研究中发现，不良生活方式、糖尿病、 血脂代谢障碍、吸烟及高血压能够导致大多数的人群患病风险。识别单一基因紊乱有助于更好地理解复杂的代谢途径。理解调控高密度脂蛋白（HDL)代谢途径的基因可能带来新的治疗手段。这一点在治疗CAD的两个方法中得到强调：
 
-       利用野生型或突变型载脂蛋白AI、载脂蛋白AIMilan将含脂蛋白体的载脂蛋白AI注入急性冠脉综合征的患者。
-      利用胆固醇酯转移蛋白（CETP)抑制物Torcertapib长期治疗HDL-C 降低的患者。 Torcetrapib被证明有脱靶毒性效应，而其它两种CETP抑制剂(Anacetrapib和Delcetrapib) 正处于临床试验阶段。但是试验证明CETP抑制剂可能不会改善动脉粥样硬化。 
 
    目前正在开发新的使用肝X受体/视黄醇类X受体（LxR/RxR）途径激动剂上调ATP结合盒转运体A1(ABCA1)或载脂蛋白A1转录水平的治疗方法。 
 
    HDL及冠状动脉疾病风险（CAD风险）的流行病学 
 
    血浆（或血清）HDL-C水平是一个持续、分级的负性心血管风险因子。大多数国际CAD预防指南均将HDL-C定义为绝对风险因子，HDL-C的绝对值在多变量模型中用以预测心血管疾病风险并决定是否需要预防性治疗措施及其治疗水平。HDL-C低水平被认为是代谢综合症的诊断标准。
 
为了强调血浆脂蛋白在CAD及急性心肌梗死发病中的重要性，规模最大的心肌梗死病例对照研究(INTERHEART) 表明载脂蛋白apo B/apo AI 比例(分别是致动脉粥样硬化的脂蛋白及保护性脂蛋白的指数))可以解释近一半的急性心肌梗死人群归因危险度(49%)。低水平HDL-C在CAD患者中普遍存在，几个病例对照及前瞻性研究均观察到了这一现象。据估计大约40% 的早发CAD患者HDL-C水平低，这是CAD患者最常见的脂蛋白紊乱。大多数HDL-C水平降低的患者有多种心血管风险因子，并有代谢综合症的表现如肥胖（多为腹部肥胖）、血浆甘油三酯水平升高、高血压及高血糖、胰岛素抵抗或糖尿病。尽管代谢性疾病和HDL-C相关性强，血浆HDL-C水平是由遗传决定作用主导的。试验证据表明HDL的粥样硬化保护作用具多效性，不局限于清除动脉粥样硬化斑块中荷脂的巨噬细胞中的胆固醇。已知HDL具有抗炎效应、防止低密度脂蛋白（LDL）氧化的作用、抗血栓形成作用、调节血管平滑肌的张力以及可能改善内皮细胞的存活（通过预防凋亡）、迁徙及增殖。然而，HDL的主要心脏保护作用与它在胆固醇逆转运过程中的关键作用有关。胆固醇逆转运是将胆固醇自外周组织如泡沫细胞选择性转运至肝脏并通过胆汁分泌。调节这一复杂代谢途径的任何蛋白质突变都可能潜在降低HDL-C水平并加速CAD的发生。
 
影响HDL水平的基因
 
某些基因的突变或多形性与血浆HDL-C改变有关。胆固醇酯转移蛋白（CETP）基因突变与HDL-C升高有关而载脂蛋白（apo) AI（高密度脂蛋白颗粒的主要载脂蛋白）基因突变或卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin:cholesterol acyl transferase，LCAT) 基因突变导致HDL-C水平降低。并不是所有约46种影响apo AI结构的突变均与CAD有关。脂蛋白脂酶（LPL）及肝酯酶（HL）基因 突变亦可影响HDL-C水平。 ATP结合盒转运体A1基因(ABCA1)作为Tangier 病及家族性HDL缺陷的原因被识别后，更好地促进了对细胞胆固醇及磷脂转运在新生HDL微粒代谢中的作用的理解。根据对选择的一组受试者的分析，我们估计约有10-20%患有严重HDL缺陷的受试者有ABCA1基因缺陷。在动物模型上发现了其它对HDL-C水平有重要影响的基因，然而仍未发现相应的人类遗传性疾病。 

HDL-C的遗传度
 
为了检测遗传作用对HDL-C水平的影响，至少已经进行了9项已公布的在双胞胎及14个家庭中开展的研究。估计血浆HDL-C水平的遗传度自0.24 至 0.83不等，多见于约0.5。
 
HDL及心血管疾病风险的遗传学
 
对血清HDL-C水平与CAD风险的流行病学负相关性进行分级，并在许多研究中对其进行了验证。然而，HDL-C是否是不良生活方式（肥胖、缺乏锻炼、高甘油三酯血症、不良饮食等）的先决因素，而非多数不良生活方式人群动脉粥样硬化的主要致病因素，对此仍存在争议。影响HDL-C水平的特定基因突变对患CAD风险的影响极不一致。比如，影响HDL-C水平的apo AI 基因突变与早发CAD呈强相关，而apo AIMilano 及 apo AIParis则并非如此。LCAT基因突变导致HDL-C水平显著降低，但被认为与CAD不相关。CETP基因的去功能突变引起HDL-C水平升高，而心血管疾病风险似乎不降反升。ABCA1基因突变与极低水平的HDL-C有关，且在一项研究中增加心血管疾病风险2.5倍，而哥本哈根心脏研究的最新数据提示ABCA1 基因突变尽管与低水平HDL-C相关，但与心血管疾病风险增加无关。究竟HDL缺陷的哪种遗传表型导致心血管疾病风险仍是待解决的重要问题。这一问题可用于HDL缺陷患者的识别及治疗。仍不清楚是否是HDL缺陷的某一遗传表型导致心血管疾病风险。I
作者:
Jacques Genest 教授
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编者注：

本通信稿内容在2008ESC年会上有报告会及ESC新闻发布会。本公告由研究者本人撰写，并不代表欧洲心脏病协会的观点。
翻译/审校：常书福  复旦大学附属中山医院