背景
    2008年9月在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学学会（ESC）年会上，公布了DECREASE III研究结果，为他汀在非心脏血管手术患者中的应用提供了有利依据。

    在欧洲，每年约有4千万患者接受非心脏外科手术，其中40万（1%）发生围手术期心肌梗死（PMI），因而死亡的人数高达13.3万（0.3%）。特别是在接受非心脏血管手术的患者中，PMI的发生率更可超过2%。围手术期心血管事件是导致血管手术患者预后不良的重要原因。

    现有研究结果显示，他汀可能通过抗炎等多效性作用，使斑块“稳定”。但是，他汀是否可以改善非心脏血管手术患者的心脏转归，目前仍然缺乏前瞻性的试验证据支持。同时，在2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》中明确指出，围手术期患者是他汀相关肌病的高风险人群。

■ 设计
    DECREASE III研究在荷兰进行，入选了2004年6月至2008年4月期间，准备接受择期血管外科手术的患者，这些患者均未接受过他汀治疗。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，选用了药物间相互作用相对较少，且药物相关肌病风险较低的氟伐他汀。研究的主要目的是评价在β受体阻滞剂治疗基础上，氟伐他汀80 mg/d对接受血管外科手术的患者是否具有心脏保护作用。

    研究共入组497例患者，随机分为两组，分别给予氟伐他汀80 mg/d（n＝250）或安慰剂（n＝247）。患者平均年龄为65.7岁，其中39%有缺血性心脏病史（包括心肌梗死、心绞痛），20%有糖尿病史，29%有卒中史（表1）。48%的患者行腹主动脉手术，39%行下肢动脉重建手术。

    随机分组后患者随即开始接受氟伐他汀或安慰剂治疗，所有患者均联合应用β受体阻滞剂。手术的中位时间为随机化后的37天，随访至术后30天。研究的主要终点为心肌缺血，次级终点为术后30天内心血管（CV）死亡与非致死性心肌梗死的联合终点，同时对氟伐他汀的安全性进行评价。

■  结果 
    研究结果显示，主要终点即术后30天内心肌缺血的发生率在氟伐他汀组相比安慰剂组显著降低47%（10.9% vs. 18.9%， OR=0.53，95% CI：0.32~0.88，P=0.016）（图1）；次级终点即心血管死亡与非致死性心肌梗死联合终点显著下降52%（4.8% vs. 10.1%， OR=0.48， 95% CI：0.24~0.95，P=0.039）（图2）。需治疗人数（NNT）分析显示，每13例接受氟伐他汀治疗的患者中即可有1例避免围手术期心肌缺血的发生。

    术后30天，氟伐他汀组超敏C反应蛋白（hsCRP）较基线降低21%，而安慰剂组则升高3%（P<0.001）；氟伐他汀组和安慰剂组白介素6（IL-6）分别较基线降低33%和4%（P<0.001）（图3）。

    在安全性方面，氟伐他汀组与安慰剂组不良事件发生率相当，因不良反应退出试验的患者比例在两组分别为6.4% 和 7.3%。他汀常见不良反应发生率在氟伐他汀组与安慰剂组相似，如磷酸肌酸激酶（CK）>10倍正常值上限（4.1% vs. 3.1，P=0.8）及谷丙转氨酶（ALT）>3倍正常上限（3.1% vs. 5.2%，P=0.3）等（图4）。

    DECREASE III研究显示，择期非心脏血管手术患者，围手术期间应用氟伐他汀治疗，可显著降低心肌缺血发生率，以及心肌梗死与心脏死亡的复合终点。围手术期氟伐他汀治疗，不会增加不良反应，如肝功能异常或肌病的发生率。氟伐他汀可能被推荐作为血管外科手术患者围手术期用药。

■  研究带来的启示
    DECREASE III研究结果显示，氟伐他汀治疗可以给围手术期的非心脏血管病患者带来显著的心脏益处。这一益处可能与他汀的降脂外效应有关。既往多项研究（LCAS、FLARE和LiSA等）表明，氟伐他汀具有抑制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化，升高载脂蛋白A-I（apo A-I）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，减轻炎症反应，改善血管内皮舒张功能，抑制平滑肌细胞增殖和迁移、抗血小板和抗凝等作用，可以针对动脉粥样硬化形成和发展的各个环节发挥作用。

    本研究观察到，氟伐他汀组治疗后与基线相比，hsCRP、IL-6分别降低21%（P<0.001）和33%（P<0.001），炎性因子的大幅降低可能与围手术期患者的心脏转归显著改善有关。

    此外，有研究者提出，冠状动脉痉挛可能是诱发围手术期心肌梗死的一个重要原因，而冠状动脉痉挛往往与内皮功能不全有密切关系。近期发表在《美国心脏病学学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology）的文章中，氟伐他汀治疗可以改善内皮功能，与钙离子拮抗剂联合治疗可以显著降低冠状动脉内注射乙酰胆碱诱发的冠状动脉痉挛，其效果优于钙离子拮抗剂单药治疗（P=0.00231）。这也许是使患者预后改善的另一因素。

    另外，本研究入选患者有48%拟行腹主动脉手术，39%拟行下肢动脉重建手术，也就是说，约有87%的患者患有外周动脉粥样硬化性疾病（PAD），而这些患者在入组前都未进行他汀治疗。按照2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》的建议，PAD为冠心病的等危症，然而，临床上常常因为这类患者的血脂并不高而未采用他汀治疗。因此，本研究的另一重大意义还在于，其进一步明确了PAD患者需要积极应用他汀进行治疗。

    最后，手术创伤、麻醉和失血等多种因素对患者的肝肾功能存在不利的影响，且术后常常需要采用多种药物进行治疗，因此围手术期患者的用药需要谨慎。氟伐他汀主要通过细胞色素酶P450同工酶2C9代谢，既不是P-糖蛋白的底物，也不通过糖脂化途径来清除。与临床常用的心血管药物，如华法林、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸等很少产生药物间相互作用，可以安全联用。与其他他汀类药物相比，氟伐他汀发生药物间相互作用的危险较低，发生他汀相关肌肉不良反应的风险更低。在本试验中，研究者采用氟伐他汀作为研究药物，最大程度保障了研究的安全进行，也进一步验证了氟伐他汀在不良反应的高危人群中卓越的安全性优势。

■  DECREASE III研究使我们开始思考一些有意思的问题
    第一，在非心脏血管手术患者的围手术期心血管获益，是氟伐他汀的独特优势，还是他汀类药物的类效应？这有待于进一步的研究证实。


    第二，这种益处是否基于氟伐他汀的多效性作用可以抑制术中血管钳夹和（或）血液动力学变化带来的系统性炎症反应造成的损伤？这种终点事件的风险降低，在经皮介入治疗中与外科手术是否一致？在介入治疗患者中进行的LIPS研究恰恰回答了这一问题。在1677例首次接受冠状动脉介入治疗的患者中，随机给予氟伐他汀80 mg/d或安慰剂，平均随访3.9年后，观察到氟伐他汀治疗可以使主要心血管不良事件（包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再次血运重建）发生风险相对下降22%（P=0.01），在糖尿病亚组和多支血管病变亚组中相对风险分别下降47%（P=0.04）和34%（P=0.01）。

    总之，DECREASE III研究对他汀治疗领域具有深远的影响。它为他汀的多效性作用提供了更为有力的循证数据，证实了接受非心脏血管手术的患者围手术期服用氟伐他汀（来适可）可以取得心脏获益。