编者按：心血管疾病与糖尿病关系密切。近年来，由于美国食品药品监督管理局（FDA）的强制性要求，全球已完成或正在开展一系列新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）。2017年10月13日，“糖尿病与心血管疾病论坛”于第28届长城国际心脏病学会议期间成功举办，围绕降糖药物的CVOT研究及其对2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病治疗的影响进行解读。
本次论坛由北京大学人民医院纪立农教授、中国人民解放军总医院叶平教授、中南大学湘雅二医院赵水平教授和卫生部中日友好医院邢小燕教授联合主持，纪立农教授、叶平教授、北京大学第三医院洪天配教授以及北京协和医院严晓伟教授发表精彩演讲，从内分泌科和心内科的角度对科学证据进行全面剖析，并探讨降糖治疗与心血管疾病防治的临床实践策略。现摘取精华内容，以馈读者。
心血管结局研究对2型糖尿病临床治疗的意义
北京大学人民医院 纪立农教授
纪立农教授首先简短回顾了降糖药物的发展史和循证研究史，强调不同降糖药物对心血管结局的影响存在差异。接下来，纪教授重点阐述了CVOT新证据对于驱动T2DM治疗模式及流程改变的重要意义。LEADER研究被认为是降糖治疗改善心血管预后的里程碑研究之一[1]。该研究共入选32个国家（包括中国）9340例有心血管病史或伴心血管危险因素的T2DM患者，随机分为两组：标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8 mg每日1次（n=4668）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=4672）。
LEADER研究证实，心血管高危T2DM患者在标准治疗基础上联合利拉鲁肽可使主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险显著下降13%（P=0.01），心血管死亡风险显著减少22%（P=0.007），非致死性心梗和非致死性卒中呈下降趋势，即主要终点风险下降由三个成分共同驱动（图1）。此外，利拉鲁肽组患者扩展的主要心血管不良事件风险显著下降12%（P=0.005），且不增加因心力衰竭住院风险（P=0.14）。在微血管结局方面，利拉鲁肽治疗显著降低肾病不良事件风险22%（P=0.003）。在临床和代谢结局方面，利拉鲁肽可带来降糖、减重、降压、调脂等多重获益。在安全性方面，利拉鲁肽组不良事件发生率与安慰剂组相似，且低血糖显著降低20%、严重低血糖风险显著降低31%。
图1. LEADER研究中利拉鲁肽组主要终点风险下降由三个成分共同驱动
纪教授总结，CVOT新证据不仅重新定义了优秀降糖药物的标准，也推动了糖尿病治疗理念以及模式流程的改变。2017年美国糖尿病学会（ADA）指南[2]更新推荐，对于伴心血管疾病的T2DM患者，应考虑在标准治疗基础上使用利拉鲁肽或恩格列净，以降低心血管和全因死亡风险。
GW-ICC
基于循证，规范治疗——《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》介绍
北京大学第三医院 洪天配教授
由我国内分泌科、心内科、肾内科及临床流行病学专家联合制定的《中国2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》已于2017年6月正式发表[3]，洪天配教授对此进行了详细介绍。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病，是T2DM患者致死致残的主要原因。该共识建议，T2DM合并ASCVD患者应采取综合管理策略，包括降糖、降压、调脂、抗血小板、减重等措施，以最大限度降低心血管事件和死亡风险。在选择降糖药物时，除关注降糖疗效外，还应特别注意心血管安全性问题；基于最新CVOT结果，对于血糖控制不佳的这类患者，建议在二甲双胍等标准治疗基础上可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物（如利拉鲁肽或恩格列净）治疗。
探讨GLP-1受体激动剂的心血管效应
中国人民解放军总医院 叶平教授
叶平教授指出，由于GLP-1具有多重生理作用，且GLP-1受体表达于心血管系统，目前认为GLP-1受体激动剂的心血管效应可通过干预多重心血管危险因素和直接影响心血管系统来实现。①降低收缩压：LEAD系列研究显示，利拉鲁肽治疗可使T2DM患者收缩压降低2.6~3.3 mm Hg[4]。②调节血脂：Hermansen等[5]研究发现，进食富含脂肪餐试验后，利拉鲁肽组患者餐后甘油三酯水平较安慰剂组显著降低，且该作用于独立于胃排空。③减轻体重：LEAD系列研究证实，利拉鲁肽治疗可明显降低T2DM患者体重。其减重机制包括作用于中枢通路（增加饱腹感、减少饥饿感）和外周通路（抑制胃排空、减少胃酸分泌）。④对心脏的直接效应：临床研究显示，利拉鲁肽可改善非ST段抬高型心肌梗死患者的左室功能，并显著改善T2DM患者颈动脉内膜中层厚度。荟萃分析显示，在体重管理研究和/或T2DM研究中，利拉鲁肽治疗对MACE的影响为中性或者获益（图2）[6]。
图2. 利拉鲁肽对主要不良心血管事件的影响
最后，叶教授强调，基于不同GLP-1受体激动剂的分子结构差异及CVOT研究结果，并非所有该类药物均可带来心血管获益，目前被CVOT证实具有明确心血管终点获益的GLP-1受体激动剂仅包括利拉鲁肽（LEADER）和semaglutide（SUSTAIN 6）。而这些CVOT数据无疑将对未来的T2DM治疗策略产生重大影响。
从心内科视角看新型降糖药物的心血管终点研究
北京协和医院 严晓伟教授
严晓伟教授强调，心血管安全性是进行降糖治疗的重要前提。在目前已公布结果的新型降糖药物CVOT研究中，DPP-4抑制剂不增加心血管风险，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和semaglutide、SGLT2抑制剂恩格列净和坎格列净可显著降低MACE风险。对比另一个GLP-1受体激动剂利司那肽，ELIXA研究显示其不增加也不降低心血管事件风险，从而提示利拉鲁肽的心血管保护作用可能并非源于类效应（图3）。基于降糖药物CVOT研究结果，糖尿病指南和心血管疾病指南已将最新证据纳入指南更新，如2016年加拿大临床实践指南和2017年美国糖尿病学会（ADA）指南更新均推荐合并心血管疾病的T2DM患者应用利拉鲁肽或恩格列净。心血管和内分泌医师均应了解并应用有明确心血管保护作用的降糖药物来控制血糖。
图3. LEADER研究和ELIXA研究的比较
结语
随着循证医学证据的积累，糖尿病管理策略也在不断更新完善。基于LEADER研究等CVOT新证据，GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗中的优势及重要地位日益凸显。无论是最新版国际糖尿病指南还是中国共识，均一致推荐利拉鲁肽用于治疗合并心血管疾病的T2DM患者，以降低心血管事件及死亡风险。利拉鲁肽的心血管保护效应可通过干预多重心血管危险因素和直接影响心血管系统来实现，且并非GLP-1受体激动剂的类效应。作为心血管医师，应充分了解降糖药物CVOT研究结果，在临床实践中选择合适药物，以使患者获益最大化。
参考文献
1.Marso SP， et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
2.Diabetes Care 2017; 40(Suppl.1): S1-S135
3.洪天配等. 中国糖尿病杂志. 2017; 25(6): 481-492.
4.Fonseca VA et al. J Diabetes Complications 2014;28:399-405.
5.Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:1040-1048.
6.Ian D Caterson et al. Circulation. 2015;132:A12630