编者按：2019年12月5日，由中国心肌炎心肌病协作组制定的《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》在《临床心血管病杂志》[1]重磅发布，对于舒张性心衰的病因、病理生理、临床诊断和治疗策略进行了重新梳理和探讨，并提出了相应的建议。近日，《国际循环》邀请该共识主要执笔人之一、华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科廖玉华教授，就共识的制定初衷、对于心衰分类的思考以及神经激素拮抗剂在舒张性心衰管理中的作用进行了介绍，并重点分析了今年公布的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦的PARAGON-HF研究在共识制定中所起的作用以及对这种药物的推荐。
廖玉华教授 华中科技大学同济医学院附属协和医院
《国际循环》：《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》最近刚刚发布，作为主要执笔人之一，请您谈谈制定这一共识的初衷是什么？
廖玉华教授：包括PARAGON-HF研究在内，近年来射血分数保留的心衰（HFpEF）有5项重要临床试验公布，研究药物均为我们很信赖的心衰治疗药物，但它们在HFpEF研究中几乎均未取得良好结果，让我对目前指南推荐的心衰分类产生了一些困惑。
心衰分类主要为了便于临床疾病诊断和治疗策略选择。传统的心衰分类，根据心衰发生的快慢，分为急性心衰和慢性心衰；根据心衰发生的部位，分为左心衰、右心衰或全心衰；根据心衰的病理生理状况，分为收缩性心衰和舒张性心衰。2012年欧洲和2013年美国的心衰指南提出左室射血分数（LVEF）心衰分类概念，分为射血分数降低的心衰（HFrEF）和HFpEF；在此基础上，2016年欧洲指南又增加射血分数中间值的心衰（HFmrEF，LVEF 40%~49%）。其后，无论临床试验，还是临床治疗，大家都采用这种分类方法。心衰分类方法需要在临床研究中进行验证，涉及HFpEF的5项大型临床试验获得的结果都不理想。基于此，我们撰写了这个共识。多数专家认为没有必要讨论HFpEF好，还是舒张性心衰好，直接撰写舒张性心衰诊断和治疗专家共识，并一致认为采取这种诊断模式可能对未来临床指南撰写或临床试验指导具有重要的价值。
《国际循环》：PARAGON-HF研究被共识所引用，这对于推动共识关于心衰重分类的思考发挥了怎样的作用？
廖玉华教授：撰写专家共识时有两组很重要的数据，一组来自美国国家心血管数据注册登记实践创新与临床卓越注册登记，分析纳入2008年5月1日至2016年6月30日第1次访视心衰患者1 103 386例（均有LVEF数据和年龄≥18岁），其中HFrEF组36.1%、HFmrEF组7.5%、HFpEF组56.5%，与HFrEF组相比，HFpEF组的年龄偏大、女性及高血压更多、冠心病和心肌梗死更少。另外一组数据来自心衰随机临床试验数据[PARADIGM-HF和HFpFF心衰终点事件的部分临床试验（PARAGON-HF、PEP-CHF、CHARM-preserved、I-PRESERVE、TOPCAT）]的Meta分析，其结果与第一组数据类似。最初认为HFpEF是心衰早期状态，随病情恶化会依次进入HFmrEF、HFrEF，然而事实并非如此。从心衰患者的年龄、性别和基础心血管病的分布来看，HFpEF与HFrEF不是心衰渐进发展的关系。
HFpEF所有临床试验入组时的LVEF值并不一致，而这会影响对研究结果的评价。PARAGON-HF研究主要终点以微小差距未达到统计学意义，但在女性亚组和LVEF≤57%亚组的结果具有统计学意义，这就使我们更加认定这种分类方式不太适合临床应用，通过该研究重新审视心衰分类，用传统的大家都认同的收缩性心衰和舒张性心衰分类来谈心衰的诊断和治疗。如果对LVEF心衰分类不太认同，分析PARAGON-HF研究结果就无法对其做出一个恰当的评价。最近，EVALUATE-HF临床试验发现，沙库巴曲缬沙坦可显著改善心肌梗死后患者的左心室收缩功能参数[左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）和左心室收缩末期容积指数（LVESVI）]，心室舒张功能参数[左心房容积指数（LAVI）和二尖瓣E/e′比率]异常也得到很好的改善。可见，不论是收缩性心衰，还是舒张性心衰，应用沙库巴曲缬沙坦治疗都应该获益。
舒张性心衰的经典发生机制包括细胞内钙调节紊乱、β受体脱敏、肌联蛋白功能异常、心肌间质纤维化加剧等，导致心脏舒张功能降低。近年来，慢性系统性炎症或代谢紊乱引起心外膜脂肪组织的炎症机制受到关注。神经激素拮抗剂在舒张性心衰治疗中发挥部分作用，此外还要考虑针对心外膜脂肪组织产生及其所介导的炎症、心肌纤维化的病理生理过程的干预措施，这两者可能是构成今后对舒张性心衰再认识，寻求新治疗途径的一个很重要的理论基础。当LVEF分类方法应用受到困扰时，回归到收缩性心衰和舒张性心衰分类，有助于重新认识舒张性心衰的发病机制，寻求新的治疗策略，进而实现对舒张性心衰的早期防治及有效治疗。
《国际循环》：基于PARAGON-HF研究，共识对沙库巴曲缬沙坦进行了推荐，认为其可用于大多数收缩性心衰合并心室舒张功能障碍的患者，减少心衰住院率和心血管死亡风险。您对此如何评价？
廖玉华教授：2019年欧洲心脏病学会心衰协会发布了一个专家共识[2]，对一些药物进行了推荐，我们在共识撰写中借鉴了其中的部分推荐。欧洲专家共识推荐沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB，用以降低接受优化心衰药物治疗后仍然有症状、非卧床、HFrEF患者的心衰入院和死亡风险；另外，在新发心衰或失代偿性慢性心衰住院患者中对ARNI也做了推荐。
PARAGON-HF研究显示，沙库巴曲缬沙坦未能显著降低HFpEF患者的心衰住院和心血管死亡的主要终点（P=0.06）；亚组分析显示，LVEF≤57%患者主要终点降低22%（P=0.03），女性患者风险降低27%（P<0.006）。共识建议，舒张性心衰治疗重点是改善其主要病理生理变化。收缩性心衰和舒张功能障碍常常并存，合并率大约90%。基于PARAGON-HF研究亚组分析结果，在收缩性心衰合并心室舒张功能障碍的患者中可以给予沙库巴曲缬沙坦治疗，减少心衰住院率和心血管死亡风险。当然，该推荐并不意味着沙库巴曲缬沙坦是舒张性心衰治疗最重要的药物，涉及舒张性心衰的发病机制，沙库巴曲缬沙坦具有改善心肌纤维化的作用。
《国际循环》：共识的对症治疗部分提到纠正液体潴留、逆转左室肥厚、积极控制高血压，也有相关研究证实沙库巴曲缬沙坦具有这些作用，这对于舒张性心衰患者管理有何意义？
廖玉华教授：有关舒张性心衰患者的对症治疗，本共识采纳最新中国心衰指南对舒张性心衰的治疗推荐。患者LVEF≥50%、心房增大、心室无明显扩大、NT-ProBNP升高，存在液体潴留，则需予以利尿治疗；患者存在心肌肥厚则需逆转心室重构，用ACEI/ARB/ARNI治疗；合并高血压则需降压治疗。比如，PARAGON-HF研究中95.7%患者合并高血压，PARADIGM-HF研究中70.9%患者合并高血压。所以，对症治疗是合理的推荐。针对病因治疗，有文献报道血管紧张素Ⅱ刺激人体内脏脂肪细胞生长，心房利钠肽（ANP）抑制人体内脏脂肪细胞生长，沙库巴曲缬沙坦是否具有抑制心外膜脂肪组织积聚的作用，需要临床试验进行探索。
参考文献：
1. 廖玉华， 杨杰孚， 张健， 等. 临床心血管病杂志. 2020(01): 1-10.
2. Seferovic PM， Ponikowski P， Anker SD， et al. Eur J Heart Fail. 2019; 21(10): 1169-1186.
注：沙库巴曲缬沙坦钠片目前在中国获批用于射血分数降低的心力衰竭