编者按：自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出各类亚硝胺杂质。这一事件一直持续至今，各国监管机构和药品生产厂家采取了一系列措施来积极应对。今年6月23日，欧洲药品管理局（EMA）发布了针对亚硝胺杂质的非常全面的总结报告[1]。6月24日，2020年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）正式发布，对药物安全性提出了更高要求，直接指出需要加强杂质检测的力度[2]。代文?作为一种缬沙坦原研药，是否会受到亚硝胺杂质的影响？其在制备工艺和药理学方面有哪些优势？近期，我们邀请首都医科大学附属北京安贞医院药事部主任药师刘治军教授从药学专家的角度进行了专业解析。

 

刘治军  首都医科大学附属北京安贞医院

 

　　EMA最新报告对于药品的亚硝胺杂质控制具有重要指导价值

 

　　NDMA或N-亚硝基二乙胺（NDEA）具有基因毒性。EMA发布的《从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训》，有助于药品监管机构或药品研发企业将来更好地预防或降低药品中此类致癌物质的风险，并可能有助于控制和减少其他药物中出现此类杂质的风险，并为监管机构应对未来非预期杂质的出现做好技术准备。由此来看，EMA的报告意义重大。

 

　　药品杂质的来源及控制

 

　　原料药中杂质主要来源两个方面：①药物合成过程的副产物，或起始物料、中间体、溶剂、催化剂等带入；②可能由于原料药物（API）不稳定、与辅料不兼容、制剂辅料不稳定、或与包装材料（如弹性体材料）发生反应而产生。绝大多数杂质可能没有太大危害，但有些可能会影响到药物的稳定性；有些可能有害，比如能够致癌、导致基因突变等。所以，要求了解每个药物含有的所有杂质，并对其含量进行限定。药品中杂质含量能否得到合理有效控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。从2020版《中国药典》可见，在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，规范进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，才能保证药物的有效性和安全性。

 

　　由于杂质种类较多，控制策略和控制方法也很多。根据质量源于设计的理念，杂质控制点可分为源头控制、过程控制、终点控制。控制方法有多种，例如性状、晶型、熔点、比旋度、异构体、有关物质、残留溶剂、氯化物、硫酸盐、pH值、溶液颜色和澄清度、炽灼残渣、重金属、元素杂质、基因毒性杂质等。在每个方法中都需要考虑控制目标（即测什么）、控制方法（用什么方法测）和控制限度（控制标准如何制定）。

 

　　原研缬沙坦在原料药制备工艺方面的优势

 

　　原研缬沙坦（商品名：代文?）的活性成分为缬沙坦，其化学名为（S）-N-戊酰基-N-{[2’-（1H-四唑-5）-二苯-4]甲基}-缬氨酸。从原研缬沙坦原料药的部分生产工艺（图1）可见，其是碱性条件下发生的反应，不涉及二甲基甲酰胺（DMF）这个有机溶剂，生产工艺中不会出现产生NDMA的酸性环境，最终制剂代文?中也就不会含有NDMA等亚硝胺这类有害杂质。也就是说，不同生产工艺产生的杂质可能不同，NDMA并不是所有缬沙坦（包括原研药代文?）的共有杂质。

 

图1. 原研缬沙坦合成过程中不存在产生NDMA杂质的条件

 

　　原研缬沙坦在生物等效性和临床等效性方面的优势

 

　　我国仿制药和原研药质量和疗效一致性评价（简称“仿制药一致性评价”）部分参照日本和美国的经验，采用了以生物等效性试验（BE）为主要方法。但是，这种仿制药一致性评价也有不足之处：由于生产工艺、原料、辅料、杂质、药物晶型、生产规范等原因，某些仿制药即便是通过了BE评价，也不完全意味着和原研药“临床等效”，临床疗效和安全性也可能会有差异。

 

　　以缬沙坦胶囊为例：国内一项研究考察了不同厂家缬沙坦胶囊体外溶出度曲线（图2），比较不同厂家药品的内在质量[3]。A厂家缬沙坦胶囊的6条溶出曲线紧密缠绕，说明胶囊粒间溶出量相差小，药物粒间均一性好。而B、C、D 3个厂家的胶囊药物溶出曲线分布松散，粒间溶出量相差较大，药物粒间均一性较差。如果采用单点溶出度测定所得结果，确实是4个厂家药物溶出度均符合药典规定，但实际发现不同厂家药物的溶出速率参差不齐，而这种差异则可能会导致临床治疗效果的差异。

 

图2. 不同厂家缬沙坦胶囊溶出度过程曲线

 

　　新近一项对加拿大魁北克慢病监测系统（QICDSS）中使用ARB（氯沙坦，n=15783；缬沙坦，n=16907；坎地沙坦，n=26178）的队列分析[4]发现：将原研缬沙坦替换为仿制药1年后，会使患者的住院风险增加26%（图3），说明原研药和仿制药之间还是存在临床疗效的一些差异。

 

图3. 替换仿制药1年后的临床结局

 

　　结语

 

　　作为原研缬沙坦类药物，代文?（缬沙坦胶囊或片剂）、复代文?（缬沙坦氢氯噻嗪片）、倍博特?（缬沙坦氨氯地平片）、诺欣妥?（沙库巴曲缬沙坦钠片）的原料药生产工艺中不会出现产生NDMA的环境，故在最终制剂中不会出现亚硝胺有害杂质。而且，原研缬沙坦在药理学和临床疗效方面有其应用优势，故患者可以放心使用。

 

　　参考文献：

 

　　1.https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines_en.pdf

 

　　2. 国家药监局 国家卫生健康委关于发布2020年版《中华人民共和国药典》的公告（2020年 第78号）. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/378533.html

 

　　3. 丁海燕， 等. 光纤传感过程分析比较不同厂家缬沙坦胶囊的溶出度. 药物分析杂志. 2012; 32(8): 1490-1494.

 

　　4. Leclerc J， et al. Public Health Outcomes May Differ After Switching from Brand-Name to Generic Angiotensin II Receptor Blockers. Drugs R D. 2020; 20(2): 135-145.

 

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