引言：我国高血压人数达2.45亿，而控制率远低于西方国家。正因如此，中国对新型降压药物的需求更为迫切，率先在全球第一个申请血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）高血压适应证。目前，首个ARNI类药物——沙库巴曲缬沙坦已经在中国获批用于高血压治疗，关于其降压特点了解正当时。
要点概览
01、机制突破
沙库巴曲缬沙坦是双通道、多靶点的共晶体，通过利钠排尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统四大机制来降压。
02、降压特点
多项研究证实，沙库巴曲缬沙坦强效降压具有幅度大、起效快、24小时控压的三大特点。
03、超越降压
沙库巴曲缬沙坦具有显著的靶器官保护（逆转左室肥厚、保护肾功能、改善心功能等），长期治疗可带来心血管事件链全程获益。
一、ARNI机制突破：增强利钠肽系统+创新共晶体
利钠肽系统是机体的一个生理性保护系统，具有多途径降压与多器官保护作用。传统降压药物均聚焦于抑制机体的升压系统。而提升利钠肽系统活性则可增强体内的降压机制。沙库巴曲缬沙坦是近20年来高血压新药研发的重大突破，能够在抑制升高血压机制的同时，增强利钠肽系统活性，因而能够发挥双重的血压调控作用，实现超越既往传统降压药物的强效降压疗效。沙库巴曲缬沙坦在强效降压的同时，还具有直接保护血管内皮、抑制RAAS和交感神经活性的作用。
沙库巴曲缬沙坦是通过化学键形成的共晶体药物。它不是两种药物的物理性混合，而是沙库巴曲和缬沙坦通过1:1摩尔比合成的高级共晶体。共晶体在提高药物稳定性、生物利用度的同时，也保证了两种药物成分药代动力学行为整齐划一，能够同时发挥作用，协同降压。因此，沙库巴曲缬沙坦在药理学上具有双通道机制，通过沙库巴曲代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶（NEP）从而增强利钠肽系统活性、保护血管内皮和抑制交感神经活性，同时通过缬沙坦抑制RAAS活性。
二、ARNI降压特点：循证夯实，降压可以有多“强”？
目前已发表14项沙库巴曲缬沙坦的降压相关研究，具有充分的临床降压疗效研究数据，证实了沙库巴曲缬沙坦具有强效降压的特点，究竟有多强？下面就从幅度、速度和持久度三个维度来看看吧。
01、降幅大
沙库巴曲缬沙坦与其他降压药相比，效果如何？
多项随机对照设计的头对头比较研究考察了ARNI与现有强效降压药物（ARB/CCB）的效果。结果证实，在欧美人群中，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d使平均坐位收缩压（msSBP）下降幅度>10 mm Hg，显著优于缬沙坦[1]；在亚洲人群（中国为主，占85%）中，沙库巴曲缬沙坦降压效果显著优于奥美沙坦，200 mg/d剂量时可使msSBP降幅达约21 mm Hg[2]。对于高血压合并肥胖患者，与氨氯地平10 mg/d相比，治疗8周时沙库巴曲缬沙坦400 mg/d使msSBP下降幅度更大（-21 mm Hg vs. -12.4 mm Hg）[3]。
复旦大学附属中山医院葛均波院士在2021 ACC上公布了全球第一项ARNI和其他5大类降压药物降压疗效比较的网状Meta分析。这项Meta分析共纳入64项RCT研究，结果发现，沙库巴曲缬沙坦降低诊室SBP作用最明显。降压效果排序上，沙库巴曲缬沙坦是最有可能排名第一的降压药，优于传统5大类降压药。此外，在诊室脉压、24小时动态SBP和脉压、白天动态SBP和脉压、夜间动态SBP和脉压等指标方面，沙库巴曲缬沙坦同样疗效明显，优于5大类降压药。
沙库巴曲缬沙坦对重度或难治性高血压，效果如何？
除在一般高血压人群中疗效显著之外，ARNI对重度和难治性高血压患者同样表现出卓越的降压效果。在重度高血压患者中，沙库巴曲缬沙坦（200~400 mg/d）单药治疗4周可降低SBP达23.1 mm Hg[4]。PARAGON-HF研究亚组分析显示，对于合并难治性高血压的射血分数保留心衰（HFpEF）患者，治疗4周后，沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦更进一步降低SBP，降幅差异达4.2~8.7 mm Hg[5]。
ARNI强效降压的特点有助于提升达标率。开放标签研究证实，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦单药治疗的血压达标率更高，治疗4周即可达47.5%，10周后达标率接近60%[6]。
02、起效快
迅速起效对于提高患者治疗信心和改善用药依从性非常重要。传统降压药如CCB用药1周仅可获得最大降幅的50%，2周约75%。而沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可获得最大降压幅度的80%，治疗2周则高达91%[4]；而且，沙库巴曲缬沙坦不同治疗剂量（100~400 mg/d）降压，均可在治疗1周即显示出显著的降压幅度[1]。
03、24小时控压
24小时长效血压控制是各国高血压临床实践指南提出的降压药物的优选原则之一。目前，多项应用24小时动态血压监测的临床研究一致显示，沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低患者的24平均血压，效果优于ARB；且对夜间血压和清晨血压的降低更明显。
PARAMETER研究证实，与奥美沙坦40 mg/d相比，沙库巴曲缬沙坦400 mg/d对高血压患者的24小时平均动态肱动脉压更多降低4.1 mm Hg，平均动态中心主动脉SBP更多降低3.6 mm Hg，且夜间血压下降尤为显著[7]。对6项研究的荟萃分析显示，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d显著降低24小时平均血压，效果显著优于ARB（24小时动态SBP降低3.69 mm Hg）[8]。
目前，国际共识及中国指南均一致肯定了沙库巴曲缬沙坦作为分子药代学长效降压药物，具有平稳而持久降压的特点。2019《亚洲动态血压监测专家共识》指出，无论在西方还是亚洲人群中，都已证实沙库巴曲缬沙坦可降低24小时血压[9]。《2020中国动态血压监测指南》也推荐使用沙库巴曲缬沙坦来降低夜间高血压[10]。
三、超越降压：沙库巴曲缬沙坦的靶器官保护和心血管事件链全程干预
由于增强利钠肽系统和抑制RAAS及交感神经系统的双重作用，ARNI除降压外还具有超强靶器官保护作用。多项临床研究，证实沙库巴曲缬沙坦可：①快速、持久逆转左室肥厚；②延缓肾功能减退，提供更好的肾脏保护作用；③显著降低中心动脉脉压；④保护心功能，延缓和减少心衰发生；⑤改善合并糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和高血压肥胖患者的腹部脂肪动员。此外，在沙库巴曲缬沙坦的心衰研究中，高血压患者占比很高，印证了其长期服用能够保护心肾、降低心血管事件风险的治疗价值。
沙库巴曲缬沙坦作为新一类降压药物，突破现有治疗局限，可实现从高血压等危险因素→靶器官损害→心肾功能不全→心肾衰竭的心血管事件链全程获益。
四、结语
沙库巴曲缬沙坦是双通道、多靶点的全新共晶体药物，增强利钠肽系统同时抑制RAAS，通过利钠排尿、舒张血管、抑制RAAS和交感神经系统四大机制来发挥降压作用。沙库巴曲缬沙坦降压究竟能有多强？无论从幅度、速度还是持久度来看，其强效降压的作用特点均可能刷新我们对于现有降压治疗的认知：主要体现在降幅大（超越ARB或CCB）、起效快（治疗1周即可获得最大降压幅度的80%）、以及24小时平稳强效控制血压（尤其是夜间血压）。更重要的是，除强效降压外，沙库巴曲缬沙坦还具有靶器官保护以及心血管事件链全程获益的优势。在临床实践中，对高血压患者及早启用沙库巴曲缬沙坦治疗，能够显著提高血压控制率，降低心血管及肾脏疾病风险。沙库巴曲缬沙坦在未来高血压管理中临床价值及应用潜力巨大，让我们共同拭目以待！
参考文献
1. Ruilope LM， et al. Lancet. 2010; 375(9722): 1255-1266.
2. Huo Y， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.
3. Jordan J， et al. Clin Pharmacol Ther. 2017; 101(2): 254-263.
4. Kario K， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016; 18(4): 308-314.
5.https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.142.suppl_3.16477
6. Supasyndh O， et al. Am J Hypertens. 2017; 30(12): 1163-1169.
7. Williams B， et al. Hypertension. 2017; 69(3): 411-420.
8. Geng Q， et al. Cardiology. 2020; 145(9): 589-598.
9. Kario K， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(9): 1250-1283.
10. 中国高血压联盟《动态血压监测指南》委员会. 中国医学前沿杂志(电子版). 2021; 13(3): 34-51.