黄幸涛 候静波
哈尔滨医科大学附属第二医院 心血管内科
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腔内影像学探索ACS发病机制
TACTICS注册研究
在2022年美国经导管心血管治疗学术会议（TCT2022）上发布了TACTICS 注册研究的1年随访结果。该研究是一项来自日本的前瞻性、单臂、多中心、观察性研究，其目的是利用光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）研究急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）形态学病因的分布，同时评估ACS形态学病因对临床预后的影响，主要研究人群为症状出现后24小时内接受OCT指导的直接经皮冠脉介入?（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗的ACS患者，主要终点为OCT判定的ACS形态学病因的分布（包括斑块破裂、斑块侵蚀、钙化结节及其他病因），次要终点为不同形态学病因的ACS患者再发MACE事件（包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、缺血驱动的再血管化）的风险。
最终有695例纳入了分析，结果显示ACS形态学病因分布有明显差异，其中斑块破裂占59%（n=411），斑块侵蚀占26%（n=178），钙化结节占4 %（n=28），其他原因占11 %（n=78）。在1年的随访中，钙化结节组发生MACE事件占比最高（32.1%），其次是斑块破裂组（12.4%）及斑块侵蚀组（6.2%）。进一步分析发现，斑块破裂组STEMI占比最高，并且具有更多的患者TIMI血流0-1级（61.1%）；斑块侵蚀组吸烟患者更多（43.3%），罪犯病变多位于左前降支（62.7%）；而钙化结节组患者具有更大的年龄、更差的心功能、更多的血液透析患者占比（14.3%）。单因素Cox比例风险模型显示，相比于斑块侵蚀，斑块破裂和钙化结节患者的1年MACE风险显著增高，在校正年龄、性别、是否透析、ACS亚型、LVEF、管腔面积及支架长度后，钙化结节（HR 4.52，95%CI 1.54-13.27）患者的1年MACE风险仍然显著高于斑块侵蚀组患者（图1）。
TACTICS注册研究结果进一步验证了OCT在体鉴别ACS罪犯病变形态学特征的优势，提供了ACS的OCT图像指导下的形态学病因概况，并揭示了不同形态学病因患者预后的差异。提示我们可以通过OCT评估ACS形态学病因对ACS患者进行远期风险分层。该研究是一项观察性研究，受限于研究性质，其结果可能仍需进一步的前瞻性、多中心、随机对照研究进行验证。
图1. ACS不同病变类型MACE风险比
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腔内影像学指导ACS治疗
OCT指导STEMI的再灌注策略：EROSION III研究
2016年8月，在欧洲心脏病学大会上，来自哈尔滨医科大学附属第二医院的于波教授团队发布了EROSION研究，利用OCT技术证实替格瑞洛用于冠脉内斑块侵蚀导致的ACS，能够有效缩减1个月时血栓体积并且改善血流水平1。该试验为斑块侵蚀类型的ACS实现介入无植入，单纯抗凝抗血小板治疗提供了理论依据，也验证了OCT在ACS治疗中的指导作用。在2021年末，TCT 2021大会上，于波教授团队再次公布了EROSION III研究结果，并于2022年发表在JACC：Cardiovascular Interventions杂志上2。
EROSION III研究是一项前瞻性、多中心的随机对照研究。该研究的目的是评估OCT是否能提供血管造影以外的其他有用信息，能够改变ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者再灌注策略，进而改善临床结局。研究入选了前向血流恢复TIMI 3级以及冠脉造影狭窄程度≤70%的STEMI患者，并将患者随机分为OCT指导和血管造影指导组。OCT指导组通过斑块是否破裂、是否为稳定性冠心病及斑块破裂后是否形成夹层三个标准来确定是否置入支架。主要终点事件为首次PCI时支架置入率。主要安全终点事件为随访1年时发生MACE（包括心源性死亡、再发心肌梗死、靶病变的血运重建及1个月内因不稳定型心绞痛复发而住院），次要终点事件为随访1年时发生MACE。研究结果发现相比于单纯造影指导，OCT指导组可以减少15%的支架植入，并且在同样植入支架的情况下，OCT指导组支架植入后的直径狭窄率要显著低于造影指导组（8.7% ± 3.7%比11.8% ± 4.6%，P<0.001）。两组之间的主要安全终点和次要重点事件无显著差异。
EROSION III的研究结果证实了无论斑块性质如何，在血流恢复TIMI3级并且狭窄程度≤70%的STEMI患者，OCT指导策略可显著降低首次PCI术时支架的植入率，且优化支架植入效果。因此，OCT可作为指导STEMI患者血运重建术的策略之一，可有效避免CAG指导策略带来的相应并发症及不良反应，提高了STEMI患者治疗过程的安全性。
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PACMAN AMI研究：在高强度他汀类药物基础上加用阿西利尤单抗可显著减少高危斑块
在第71届美国心脏病学会科学年会（ACC.22）最新揭晓的临床试验（LBCTs）专场上公布的一项研究显示，在心脏病发作的患者中，与安慰剂相比，在高强度他汀类药物治疗的基础上加用降胆固醇药物阿西利尤单抗注射液能使斑块易损性（可表明未来心脏事件风险）相关的三个关键指标出现降低两倍。
PACMAN-AMI试验为一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验（入组时间：2017年5月9日至2020年10月7日；最终随访时间：2021年10月13日）。研究招募了300例来自欧洲9家学术医院的接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的急性心肌梗死患者。受试者除了高强度他汀类药物治疗（瑞舒伐他汀，20 mg）外，患者随机接受每两周一次的皮下阿西利尤单抗注射（150 mg；n=148）或安慰剂（n=152）治疗，治疗从罪犯病变进行紧急经皮冠状动脉介入治疗后的24小时内开始，持续52周。在基线和52周后，对2条非梗死相关的冠状动脉连续进行血管内超声检查（IVUS），近红外光谱和光学相干断层扫描。主要疗效终点是从基线至第52周IVUS衍生的动脉粥样硬化体积百分比的变化。两个有力的次要终点是从基线到第52周，近红外光谱衍生的最大脂质核心负荷指数在4毫米以内（较高的值表示较高的脂质含量）和光学相干断层扫描衍生的最小纤维帽厚度（较小的值表示薄盖，为易损斑块）。
在300例随机的患者中[（平均[SD]年龄58.5（9.7）岁；56例（18.7%）女性；平均（SD）低密度脂蛋白胆固醇水平152.4（33.8）mg/dL]，265例（88.3%）完成对537条动脉的连续IVUS成像。在52周时，阿西利尤单抗组动脉粥样硬化体积百分比的平均变化为-2.13%，而安慰剂组为-0.92%[差异-1.21%（95%CI:-1.78%~0.65%），P＜0.001]。最大脂质核心负荷指数在4 mm内的平均变化是阿西利尤单抗组为-79.42，安慰剂组为-37.60[差异-41.24（95%CI:-70.71~11.77）；P=0.006]。最小纤维帽厚度的平均变化为阿西利尤单抗组62.67 μm，安慰剂组为33.19 μm[差异29.65 μm（95%CI:11.75~47.55）；P=0.001]。接受阿西利尤单抗治疗的患者中有70.7%发生不良事件，接受安慰剂的患者中有72.8%发生不良事件。
图2. PACMAN AMI研究中PAV、LCBI及FCT的变化
该研究显示急性心肌梗死高危人群，在高强度他汀类药物治疗的基础上尽早开始阿西利尤单抗治疗后，观察到与单独使用他汀类药物相比，冠状动脉粥样硬化的消退和高危斑块的稳定的双重效应。
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影像学和功能学指导PCI孰优孰劣？
IVUS指导和FFR指导的PCI策略的差异：FLAVOUR研究
FLAVOUR研究是一个大型的、多中心、前瞻性、随机、头对头研究，旨在评估血流储备分数（?Fractional Flow Reserve，FFR）或血管内超声（Intravascular Ultrasound，IVUS）指导的PCI在冠脉中度狭窄（血管直径狭窄40%～70%）患者中的安全性和有效性。该研究采用非劣效性设计，其结果公布于ACC 2022最新临床试验专场。
FLAVOUR研究纳入了来自韩国和中国的1700例狭窄率为40%~70%的患者，以1:1的比例随机接受FFR指导或IVUS指导的PCI，PCI适应症设定为FFR≤0.80；IVUS检查最小管腔面积≤3mm2或者最小管腔面积≤4mm2且斑块符合>70%。研究主要终点为术后24个月内以患者为导向的复合终点结局（?Patient-oriented composite outcome，POCO）包括全因死亡、心肌梗死或再次血运重建事件的复合终点，次要终点事件包括主要终点事件中的独立事件、使用的支架数量、卒中和西雅图心绞痛问卷测试结果。
最终1682例患者成功随机分组，结果显示IVUS指导组行PCI治疗比例更高（65.3% vs. 44.4%，P＜0.001），靶血管PCI比例也更高（58.4% vs. 33.2%，P＜0.001），人均植入支架数更多（0.9±1.0个 vs. 0.6±0.9个，P＜0.001），人均植入支架长度更长（25.2±28.1 mm vs. 16.5±24.1 mm，P＜0.001）。在2年的随访中，FFR指导的PCI复合终点事件发生率为8.1%，IVUS指导的PCI为8.5%（差异-0.4%；95% CI：-3.1%~2.2%；P=0.015表示非劣效性），两组在全因死亡率、心肌梗死率、再次血运重建率及卒中发生率上均无明显差异。无论是药物治疗还是PCI治疗，FFR指导和IVUS指导的PCI复合终点事件发生率呈现类似的结果。值得一提的是，IVUS指导组优化PCI率更高（54.8% vs. 50.1%）（图3）。
此外，在以年龄、性别、糖尿病、是否为ACS、LAD靶病变和多支病变的亚组分析中，均没有发现显著的交互性差异。两组的SAQ评分也无显著差异。
图3. FFR指导PCI和IVUS指导PCI优化PCI率比较
FLAVOUR研究结果表明在冠脉中度狭窄患者中，FFR指导的PCI临床结局不劣于IVUS，并且可以减少患者的支架植入数量、支架总长度以及靶血管PCI率。值得关注的是，相比于FFR指导的PCI，IVUS指导的PCI可以带来PCI效果的优化。两种策略的这些差异在FLAVOUR研究中并没有带来远期后果的差异，可能仍然需要更多研究进一步探索。但是，FLAVOUR的研究结果提示我们基于功能学检查的PCI仍然应该作为冠脉中度狭窄患者的标准治疗策略，或许将来联合功能性检查和腔内影像学的评估方法可能会带来更多的获益。
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腔内影像学指导左主干病变PCI：ROCK II研究
目前指南推荐IVUS作为左主干病变PCI的腔内影像学指导，OCT在左主干的应用仍缺乏相应的循证医学数据，因此尚未推荐在左主干PCI中使用。在去年发布的LEMON研究中验证了对左主干中/远端病变（开口病变除外）进行OCT指导的PCI是可行、安全的3。那么在左主干病变中，OCT指导和IVUS指导是否有差异呢？今年发布在Catheterization and Cardiovascular Interventions杂志上的ROCK II队列研究试图回答这个问题4。
该研究是一项欧洲多中心、回顾性研究，共纳入730例因左主干远端病变植入支架的患者，其中377例腔内影像指导（OCT 162例，IVUS 215例），353例造影指导，主要研究终点为1年的靶病变失败（TLF），包括心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病变血运重建。结果显示造影和腔内影像指导组1年TLF的发生率分别为21.2%和12.7%（P=0.039），OCT和IVUS之间无差异（13.5% vs. 11.7%，P=0.26）。经过倾向性评分匹配校正基线后，1年TLF发生率分别为造影指导组16%，OCT指导组7%，IVUS指导组6%（图4），同样在IVUS指导组和OCT指导组无显著差异。ROCK II研究补充了OCT在左主干病变中应用的循证数据，验证了在左主干远端病变PCI过程中，腔内影像指导优于造影指导，并且OCT指导和IVUS指导并无显著差异。
图4. 三种不同策略（IVUS、OCT和冠脉造影指导的PCI）TLF的累积发生率
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OCT识别支架术后即刻结果并预测临床预后
Byung Gyu Kim 等发表在2022年JACC:CARDIOVASCULAR IMAGING的文章旨在评估支架后光学相干断层扫描（OCT）结果的影响，包括严重贴壁不良。纳入OCT登记处登记的患者中，共有1290例患者有1348个病灶在支架植入后立即进行OCT检查的患者连续入选本研究。所有患者均植入药物洗脱支架。评估支架植入后OCT结果，以确定器械导向临床的预测因素终点（DoCE），包括心源性死亡、靶血管相关心肌梗死（MI）或支架血栓形成，以及靶病变血运重建（TLR）。与主要安全事件（MSE）相关的显著贴壁不良标准为也进行了研究，如心脏死亡、靶血管相关MI或支架血栓形成。中位随访期为43.0个月[四分位间距（IQR）21.4~56.0个月]。介入治疗后支架边缘夹层、组织脱垂、血栓和贴壁不良的发生率与DoCE的发生不相关。然而，严重贴壁不良的患者[总贴壁不良体积（TMV）>7.0 mm3]表现出更频繁的MSE。较小的最小支架面积（MSA）被确定为DoCE的独立预测因子（HR：1.20：95% CI：1.00~1.43：P=0.045）。TMV 7.0 mm3的贴壁不良发现是MSE的独立预测因子（HR：6.12；95%CI：1.88~19.95；P=0.003）。PCI术后OCT3、6、9随访显示，支架植入后TMV>7.0 mm3与晚期贴壁不良和未覆盖的支架梁发生率较高有关。研究结论显示尽管大多数次优OCT结果与临床结果无关，但MSA较小与DoCE相关，主要由TLR驱动，TMV 7.0 mm3的显著贴壁不良与相关PCI后的MSE。
图5. Kaplan-Meier曲线显示，TMV高于选定阈值的患者具有更大的累积MSE（A）和确定或可能的支架血栓形成（B）。标志性分析，尽管在高TMV患者中，12个月前和12个月后MSE和支架血栓形成的发生率趋于较高12个月后支架血栓形成的发生率无统计学差异（C和D）。CI=置信区间；HR=危险比；MSE=重大安全事件；TMV=总贴壁不良体积。
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腔内影像学检查新发展
多模态OCT
在2022年5月28日的第十六届东方心脏病学会议（OCC2022）上，中国原创多模态OCT技术首次公开亮相。多模态OCT技术是指在当前OCT平台上，融合了斑块稳定性评估——斑块光衰指数(Index of Plaque Attenuation， IPA）；冠脉功能学评估——虚拟血流分数(Virtual Flow Ratio， VFR)；人工智能辅助诊断技术——智能钙化评估(lntelligent Calcium Assessment， ICA）等技术，实现多技术、多模态的有机互补和融合，使用一根OCT成像导管，在一次OCT回拉扫描后即刻获取所有诊断数据，为临床介入医生提供多维度的病变信息，进而制定更优化的治疗策略。2022年8月15日葛均波院士在复旦大学附属中山医院导管室内完成了全国首例多模态OCT系统的应用。多模态OCT系统的应用为更精准化的PCI策略提供了又一有力工具。
OCT-IVUS一体机的应用
2015年哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授牵头成立了《IVUS-OCT双模成像系统及成像导管研发》项目，历经7年潜心研发，于2022年5月20日正式获批上市。IVUS-OCT一体机类似多模态OCT，不同的是IVUS-OCT一体机只是融合了光学（OCT）和声学影像（IVUS）评估方法，也就是在介入手术中使用一根导管一次回拉，便可即刻获取血管内同一位置的高分辨率OCT和高穿透力IVUS的两幅视图诊断数据，血管全貌、血管结构和病变性质全部清晰显现。2022年9月5日，于波教授带领团队完成全球首例应用IVUS-OCT一体机全程指导实施心脏支架介入手术。IVUS-OCT一体机将IVUS和OCT两种成像模式优势互补，提供更精准的腔内影像以及血管壁的组织学和形态学信息，两种模式的血管成像信息，为临床提供更丰富的影像信息，指导并优化治疗方案，达到精准医疗的目的，并降低了制造成本和操作风险。
END
参考文献：
1. Jia H， Dai J， Hou J， Xing L， Ma L， Liu H， Xu M， Yao Y， Hu S， Yamamoto E， Lee H， Zhang S， Yu B and Jang IK. Effective anti-thrombotic therapy without stenting: intravascular optical coherence tomography-based management in plaque erosion (the EROSION study). Eur Heart J. 2017;38:792-800.
2. Jia H， Dai J， He L， Xu Y， Shi Y， Zhao L， Sun Z， Liu Y， Weng Z， Feng X， Zhang D， Chen T， Zhang X， Li L， Xu Y， Wu Y， Yang Y， Wang C， Li L， Li J， Hou J， Liu B， Mintz GS and Yu B. EROSION III: A Multicenter RCT of OCT-Guided Reperfusion in STEMI With Early Infarct Artery Patency. JACC Cardiovasc Interv. 2022;15:846-856.
3．Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. Lorenz R?ber，Yasushi Ueki，Tatsuhiko Otsuka，Sylvain Losdat，Jonas D H?ner，Jacob Lonborg，Gregor Fahrni，Juan F Iglesias，Robert-Jan van Geuns，Anna S Ondracek，Maria D Radu Juul Jensen，Christian Zanchin，Stefan Stortecky，David Spirk，George C M Siontis，Lanja Saleh，Christian M Matter，Joost Daemen，Fran?ois Mach，Dik Heg，Stephan Windecker，Thomas Engstr?m，Irene M Lang，Konstantinos C Koskinas. JAMA，2022 May 10;327(18):1771-1781.
4. Amabile N， Range G， Souteyrand G， Godin M， Boussaada MM， Meneveau N， Cayla G， Casassus F， Lefevre T， Hakim R， Bagdadi I， Motreff P and Caussin C. Optical coherence tomography to guide percutaneous coronary intervention of the left main coronary artery: the LEMON study. EuroIntervention. 2021;17:e124-e131.
5. Cortese B， de la Torre Hernandez JM， Lanocha M， Ielasi A， Giannini F， Campo G， D'Ascenzo F， Latini RA， Krestianinov O， Alfonso F， Trani C， Prati F， Linares JA， Sardella G， Wlodarczak A， Vigano E， Camarero TG， Stella P， Sozykin A， Fineschi M and Burzotta F. Optical coherence tomography， intravascular ultrasound or angiography guidance for distal left main coronary stenting. The ROCK cohort II study. Catheter Cardiovasc Interv. 2022;99:664-673.
6. Clinical Implications of Poststent Optical Coherence Tomographic Findings: Severe Malapposition and Cardiac Events. Byung Gyu Kim， Mateusz Kachel， Jung-Sun Kim， Giulio Guagliumi， Choongki Kim， In-Soo Kim， Yong-Joon Lee， Oh-Hyun Lee， Young Sup Byun， Byung Ok Kim， Krzysztof Milewski， Seung-Jun Lee， Sung-Jin Hong， Chul-Min Ahn， Dong-Ho Shin， Byeong-Keuk Kim， Young-Guk Ko， Donghoon Choi， Yangsoo Jang. JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(1):126-137
专家简介
候静波
哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任，二级教授，主任医师，博士生导师，心血管介入中心主任，教育部心肌缺血重点实验室副主任。黑龙江省重点学科、领军人才团队学术后备带头人，入选黑龙江省“头雁”团队，入选2019黑龙江省心血管疾病诊疗创新团队，龙江学者支持计划特聘教授，十四届哈尔滨青年科技奖获得者，获哈尔滨医科大学星联教授岗位。2021年全国杰出专业技术人才先进集体核心成员，首批黑龙江省高校教师双带头人党支部书记工作室。
兼任中国医师学会心血管分会常委，中华医学会心血管病分会腔内影像及生理学组副组长，中国医师学会心血管分会血栓学组委员；中国医疗保健国际交流促进会心血管健康分会常务委员，中国研究型医院心血管循证与精准医学专业委员会委员；全国卫生产业企业管理协会健康服务适宜技术分会专家委员会特邀专家；中国老年学及老年医学学会老年病学分会心血管病精准医疗专业委员会委员；海峡两岸医药卫生交流协会第二届心血管交流委员会委员；全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师；中国女医师协会心血管专业委员会委员；黑龙江省医学会心血管专业委员会副主任委员；黑龙江省医师协会心血管内科专业委员会副主任委员；黑龙江省心脏学会副会长；FACC，FSCAI，《中华心血管病杂志》编辑，《中国介入心脏病学杂志》编辑，《ESC Cardiovascular中文版》编辑，《JACC杂志中文版》编委。
临床擅长冠心病介入诊治，年完成冠脉介入治疗1500余例，对于冠心病介入治疗中的疑难病变的处理有丰富的临床经验，擅长腔内影像学。带领团队年完成冠脉介入量超万例，全国前6，复杂冠脉介入比例超过50%，开展ECMO辅助危重冠心病患者急诊救治近300例，开创心内科团队独立完成高质量ECMO标准化操作流程，危重患者救治能力列全国前列。主导建设全球最大的腔内影像OCT数据库。国际、国内权威心血管会议手术转播主要术者。
科研主要从事冠心病动脉粥样硬化机制研究及OCT易损斑块检测的基础和临床研究工作。负责国自然基金4项，获国家科技进步二等奖第三名、黑龙江省政府一等第二名及二等奖第一名、华夏医学、中华医学科技一等奖第二名、教育部科技进步二等奖第二名各1项。发表第一及通讯SCI文章92篇，最高影响因子23.4。
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