高、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C和LDL-C）与晚年痴呆风险的关系可能较复杂，很少有充分数据的研究模拟非线性或充分校正他汀类药物的使用。近日，Neurology发表的研究在一个具有相关调查和电子健康记录（EHR）数据的大型、特征明确的队列中评估了HDL-C和LDL-C与痴呆发生率的观察性关联。

研究背景

尽管经过多年研究，关于脂质和脂蛋白在痴呆症发展中作用的证据仍不明确。据预测，美国约30%的老年人具有高水平的LDL-C。因此，即使是很小的个体水平的胆固醇失调对痴呆的影响也可能导致大量超额病例。由于HDL-C和LDL-C与卒中和心血管疾病密切相关，它们也可能影响痴呆风险。然而，既往证据并不一致。最近一项荟萃分析表明，在老年人（60岁及以上）中，LDL-C、HDL-C或总胆固醇与痴呆风险无显著关联。随后一项英国研究，其样本较既往荟萃分析更大，表明LDL-C升高增加痴呆风险，但与HDL-C没有关系。检测关联的潜力可能受到既往研究的局限性影响，包括胆固醇测量方式的变化，主要混杂因素的不完全控制，某些样本的有限多样性，以及缺乏评估非线性关系或提供精确评估的统计能力。

这项分析利用一项特殊队列，结合来自北加州老年Kaiser Permanente（KPNC）成员的大量不同样本的调查数据，并对痴呆发病率进行了长达17年的全面纵向电子健康记录随访，以严格调查胆固醇和痴呆发病率之间的关系。大样本、重复的胆固醇测量和详细的协变量评估使我们能解决既往工作中的许多局限性。

研究方法

研究入选北加州KPNC 55岁及以上的健康计划成员，在2002年~2007年期间完成了健康行为调查，调查前没有痴呆史，调查完成后两年内有实验室胆固醇测量，随访至2020年12月，以确定他们痴呆的发生率（阿尔茨海默病相关痴呆[ADRD]；基于电子病历中ICD9或ICD10代码的阿尔茨海默病、血管性痴呆和/或非特异性痴呆）。使用Cox模型对痴呆事件进行随访，随访时间从调查后2年（胆固醇测量后）开始，并在入组、死亡或研究期结束时进行审查。使用b样条评估非线性，根据人口统计学、临床和调查混杂因素进行校正，并通过基线年龄或既往他汀类药物使用测试效果的改变。

研究结果

共计纳入184 367名参与者（调查时平均年龄69.5岁，平均HDL-C=53.7 mg/dl [SD=15.0]， LDL-C=108 mg/dl [SD=30.6]）。与中分位数相比，较高和较低的HDL-C值与ADRD风险升高相关：最低五分位数的HDL-C与HR=1.07（95%CI: 1.03~1.11）相关，最高五分位数的HDL-C与HR=1.15（95%CI: 1.11~1.20）相关。LDL-C整体上与痴呆风险无关，但他汀类药物的使用从质量上改变了这种关联。较高的LDL-C与他汀类药物使用者（53%的样本，每10 mg/dl增加的HR=1.01，95%CI: 1.01~1.02）发生ADRD的风险较高相关，而非他汀类药物使用者的风险较低（每10 mg/dl增加的HR=0.98；95%CI：0.97~0.99）。有证据表明，随年龄增长，HDL-C呈线性变化（P=0.003），但LDL-C无线性变化（P=0.59）。

在使用LDL-C和HDL-C线性规格的完全校正模型中，LDL-C与痴呆无关（HR=1.00，95%CI: 0.99~1.00）， HDL-C每增加10 mg/dl与痴呆风险增加2.9%相关（95%CI: 1.9%~3.9%）。与HDL- LDL-C比值的关联接近于零，并且在模式上与单独的HDL相关大致相似。

在65岁以下（HR=0.99，95%CI: 0.98~1.00）和65岁以上（每10 mg/dl差异：HR=0.99，95%CI：0.97~1.00）的患者中，较高的LDL-C与稍低的痴呆风险相关，尽管这种关联仅在65岁以上的患者中具有统计学意义。在65岁以下（HR=1.06，95%CI：1.02~1.09）和65岁以上（HR= 1.06，95%CI：1.05~1.07）的人群中，HDL-C与痴呆风险相关。

在阳性对照分析中，较高的LDL-C与较高的心肌梗死风险相关（每10 mg/dl的HR=1.03，95%CI：1.02~1.04），但与卒中无关。HDL-C升高与心肌梗死和卒中风险降低相关。

讨论和结论

与既往研究相比，这项研究具有重要优势，纳入近十年随访的大样本，可以更精确地评估非线性关联，并可检测到较小的效应大小。样本也异常多样化，全面的临床数据为大多数参与者提供多种胆固醇测量。通过在多个测量中使用平均值，可严格评估和排除对测量误差的关注，这些误差有助于研究者的发现。以心肌梗死和卒中为结果的敏感性分析与既往文献一致，表明LDL-C与心肌梗死风险增加有关，HDL-C与心肌梗死风险降低有关。就影响的方向而言，替代结果分析与既往研究的一致性增加了对痴呆症分析的价值。本研究也有一定局限性。数据集由自愿参加调查的KPNC成员组成，选择偏差可能影响结果。此外，研究未校正APOE状态。尽管有不同寻常的大范围控制变量，不可测量的混杂可能性不能被明确地排除。

这项大规模、多样化的队列研究对于了解胆固醇对痴呆风险的影响是一个重要补充。研究发现，在这个老年KPNC患者队列中，HDL-C与痴呆风险呈非线性相关，低水平和高水平的HDL-C均与痴呆风险增加有关。LDL-C与痴呆的发生几乎没有关联。基于以上这些结果得出结论，即一些脂蛋白可能是可改变的痴呆风险因素，甚至在晚年也是如此。未来研究应使用HDL多基因风险评分探讨HDL- C变异与痴呆风险之间的因果关系。

参考文献

Erin L Ferguson，Scott C Zimmerman，Chen Jiang，etal.Low- and High-Density Lipoprotein Cholesterol and Dementia Risk Over 17 Years of Follow-up Among Members of a Large Health Care Plan.Neurology，First published October 4， 2023， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207876