经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者使用抗血小板治疗目的在于预防支架内血栓以及全身动脉粥样硬化性血栓的发生。尽管多个临床试验一致证实阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗(DAPT)能改善患者预后,但仍有许多问题值得进一步探讨。
PCI术前氯吡格雷负荷剂量及维持量
研究表明300 mg的氯吡格雷负荷剂量至少6小时后才能达到理想的抗栓效果,如口服600 mg则2小时内可达相同的血小板抑制效果。目前指南推荐择期PCI术至少提前6小时给予300 mg氯吡格雷负荷,最好提前一天给药。如在距PCI术前2~6小时则需给予600 mg负荷剂量。对于药物洗脱支架(DES)置入术后高血栓风险(如糖尿病、心肌梗死复发、早期或晚期支架内血栓、复杂病变或一旦闭塞危及生命)的患者可考虑使用高维持剂量氯吡格雷(150 mg)或其他新型抗血小板药物。非ST段抬高型心肌梗死/ST段抬高型心肌梗死的患者行介入术前应尽快给予600 mg负荷,随后给予75 mg/d维持。CURRENT研究结果提示急诊介入术后服用150 mg氯吡格雷1~2周有助于减少主要心血管事件。
DES术后双联还是三联抗血小板治疗
西洛他唑通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性,从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用,已被广泛用于治疗下肢缺血性动脉疾病。近年来在韩国和沈阳军区总医院的一些临床研究发现在DAPT基础上加用西洛他唑的三联抗血小板治疗方案能显著降低血栓事件及高危病变DES术后的再狭窄率,且出血事件没有明显增加。由于有关西洛他唑的临床研究多在东南亚国家进行,还缺乏西方欧美人群的数据,尚未被指南推荐。此外,西洛他唑存在心悸、头晕等副作用,可能会影响患者依从性。
DES置入术后双联抗血小板治疗时间
与金属裸支架相比,DES能显著降低再狭窄率,但增加了支架内血栓的风险,过早停用氯吡格雷时更易发生。目前指南推荐如患者无出血的高危风险,DES术后患者服用双联抗血小板治疗至少12个月,但具体多长时间尚不明确。2009年美国心脏病学学会(ACC)指南将DES术后可服用氯吡格雷或普拉格雷15个月列为Ⅱb类适应证。但2010年韩国学者PARK报道在置入DES的患者12个月后继续DAPT与单用阿司匹林相比在降低心肌梗死或心源性死亡方面没有显示更大获益。其结果是否与样本量少、种族差异、患者特征及介入治疗方法有关,还需更大规模的临床研究及更长期的随防进一步证实。
反应多样性及个体化治疗
研究发现患者对于氯吡格雷治疗的反应性有较大差异,低反应或无反应者发生血栓事件的风险显著高于敏感者,而高反应者可能导致出血风险增加,其机制尚不明确,包括患者依从性、药物吸收和活性代谢产物排泄上的差异以及药物相互作用等因素,其中血小板P2Y12受体基因多态性及CYP3A4、CYP2C19基因多态性可能起重要作用。
近年来研究关注通过检测血小板功能进行个体化调整的治疗方案,期望能提高抗栓效果,而不增加出血的风险。目前多采用ADP诱导的血小板聚集作为主要指标,常用的方法有光学比浊法检测血小板聚集率(LTA)、快速血小板功能分析仪(Verify Now)、Plateletworks以及血管舒张剂刺激磷酸蛋白(VASP)等。上述检测方法均有不同的优缺点,尽管多数文献报道实验室检查结果与临床事件有显著的相关性,但样本量均不大,需要积累更多的临床数据。同时体外检测血小板功能尚不能完全反映体内血小板功能的真实情况,还需结合患者临床特征、病变特点及基因学检查结果综合判断。目前不推荐这些检测作为患者使用氯吡格雷之前的常规检测。
新型抗血小板药物
普拉格雷(Prasugrel):属第三代噻吩吡啶类药物,它是一种前体药物,在体内经多种肝酶代谢为活性代谢物,后者与血小板表面P2Y12受体呈不可逆结合,从而抑制ADP依赖性血小板聚集。在健康志愿者中发现普拉格雷约在15分钟起效,60分钟分钟即可达到血药浓度峰值,且药物抵抗的发生率远远低于氯吡格雷。TRITON-TIMI 38研究入选了13 608例中高危急性冠脉综合征(ACS)患者,比较普拉格雷(60 mg负荷量,10 mg维持量)与氯吡格雷(300 mg负荷量,75 mg维持量)对患者预后的影响。结果显示, 普拉格雷组能显著减少主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)及支架血栓的发生率,但大出血和危及生命的出血发生率均显著高于氯吡格雷组。因此尽管普拉格雷的临床净获益高于氯吡格雷,但使用时应警惕其出血风险。有卒中和短暂性脑缺血发作史的患者不推荐使用普拉格雷,年龄≥75岁、体重<60 kg的患者应谨慎使用。
替卡格雷(ticagrelor):与氯吡格雷及普拉格雷不同,它不需经肝酶代谢,能高度特异且可逆性地与P2Y12受体结合,起效迅速、个体差异性小,对血小板的抑制作用强于氯吡格雷。PLATO研究入选了18 624例ACS 患者,随机接受阿司匹林联合替卡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗。结果显示与氯吡格雷组相比,替卡格雷组能显著降低主要终点事件(包括心肌梗死、卒中和心血管死亡),但严重出血并发症发生率并未增加。因其半衰期为6~12小时,停药后一两天内血小板水平即上升,故适合拟行冠状动脉旁路移植手术的患者。但对于置入药物支架依从性差的患者,应避免使用替卡格雷,以免停药后血栓事件增加。
其他:坎格雷洛(Cangrelo)为一种三磷酸腺苷类似物,静脉用药后即刻起效,半衰期短,停药1小时后血小板功能可恢复,故在需行紧急冠状动脉旁路移植手术的患者中应用具有优势。依利格雷(Elinogrel)是一种抗血小板作用更强、非前体药、可逆性选择性竞争的新药,目前仍在进行临床试验。