1月28日，欧洲药品管理局（EMA）公布：AstraZeneca AB于2021年12月15日，撤回了Brilique（ticagrelor，替格瑞洛）扩大适应症用于预防成人轻中度急性缺血性脑卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）后脑卒中的申请^[1]。

 

 

替格瑞洛属于二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，通过抑制血小板活化而发挥作用。目前已获批多个适应症，如用于成人急性冠脉综合征（ACS）患者，降低血栓性心血管事件的发生率；联合低剂量阿司匹林，用于患者心脏病发作一年后的长期治疗，以预防后续的心脏病发作、卒中及心血管死亡事件。

 

急性缺血性卒中或高危TIA的患者具有较高的致残风险，并很有可能在之后的一段时间内再次发生卒中，导致残疾加重或死亡。基于THALES研究，申请扩大替格瑞洛适应症，将其与阿司匹林联用以预防患有轻中度急性缺血性脑卒中或高危TIA患者的卒中复发。

 

经审慎评估后，EMA认为不能批准替格瑞洛扩大适应症申请，主要出于以下几点考虑：在急性缺血性卒中或TIA患者中，短期应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗卒中的获益并没有明显超过致命性和非致命性出血的风险；此外，THALES研究并未显示在降低残疾事件方面的获益。

 

因此，EMA的最终意见为替格瑞洛在成人急性缺血性卒中或TIA的获益并未超过其风险，要求进行进一步详细分析，以证明在目标人群中使用替格瑞洛的合理性。

 

THALES中的风险与获益

 

2020年7月16日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了替格瑞洛和阿司匹林治疗急性缺血性卒中或TIA预防卒中和死亡（THALES）试验的结果[2]。该研究一经发表便引起国内外脑血管病领域学者的广泛关注。THALES研究旨在探索阿司匹林联合替格瑞洛治疗AIS安全性和有效性。研究纳入11016例发病24h内的轻中度AIS（NIHSS4≤5分）或高危TIA（ABCD2评分≥6或症状性颅内外动脉狭窄≥50%）患者，随机分配至双抗组或单抗组，为期30天。

 

研究结果显示，阿司匹林联合替格瑞洛组能降低患者30d内卒中复发或死亡风险（5.5% vs. 6.6%；HR=0.83；95%CI：0.71~0.96；P=0.02）；两组在改善功能方面无显著差异。安全性终点方面，双抗组严重出血的风险增加，是单抗组的3.99倍（0.5% vs. 0.1%，HR=3.99，95%CI：1.74～9.14，P=0.001），其中颅内出血的风险也有所增加（0.4% vs. 0.1%，HR=3.33，95%CI：1.34～8.28，P=0.01），致死性颅内出血风险增加（0.4% vs. 0.1%，HR=3.66），因出血而停止治疗的比例也显著增高（2.9% vs. 0.6%，HR=4.80，95%CI：3.28～7.02，P＜0.001）。对THALES研究进行时程分析发现，出血风险的增加与用药时间无关，可能是替格瑞洛起效快所致。

 

表1.THALES的疗效和安全性结局

 

美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）《2021卒中和TIA后的卒中预防指南》^[3]评价THALES试验，替格瑞洛联合阿司匹林持续30天略优于单独使用阿司匹林预防卒中复发（卒中复发率，5% vs. 6.3%；P=0.004），但也与严重出血风险显著增加相关。DAPT组的ICH也显著增加，并且双抗组中有更多患者因出血而停止治疗；每预防一次主要终点事件的需治疗人数（number needed to treat，NNT）为92，而每导致一例严重出血的损害需要人数（number needed to harm，NNH）为263。指南认为需要对替格瑞洛联合阿司匹林这一双抗组合进行进一步研究，以全面评估获益和风险，并确定是否存在最有可能受益的特定亚组。

 

此次替格瑞洛扩大适应症申请撤回，提示临床工作者应密切关注获益与风险的平衡、最佳双抗时长等问题，为患者带来最大获益。

 

参考文献：

 

1. Brilique: Withdrawal of the application to change the marketing authorisation-EMA-Jan 28，2022.

 

2. Johnston， S Claiborne et al. “Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA.” The New England journal of medicine vol. 383，3 (2020): 207-217. doi:10.1056/NEJMoa1916870

 

3. Kleindorfer， Dawn O et al. “2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association.”Stroke vol. 52，7 (2021): e364-e467. doi:10.1161/STR.0000000000000375