马长生  桑才华    首都医科大学附属北京安贞医院

PROTECT-AF研究
    PROTECT-AF研究比较了左心耳封堵术（使用Watchman封堵器）与华法林抗凝治疗的有效性和安全性，是该领域内最大样本量的随机对照临床研究，入选的主要是有华法林适应证的卒中中-高危房颤患者，其中阵发性房颤患者占42.3%。封堵组入选了463例患者，术后常规服用华法林治疗45天；华法林组入选了244例患者。临床随访5年，主要有效终点事件包括缺血或出血性卒中、心血管死亡、体循环栓塞，主要安全性终点事件包括器械导致的栓塞、需治疗的心包积液、颅内或消化道出血或任何需要输血的出血。
    PROTECT-AF研究随访18个月的初期结果表明，封堵组主要安全终点事件发生率是7.1/100人 -年，华法林组是4.4/100人-年，RR值为1.69（1.01?3.19）。封堵组需治疗的心包积液发生率为4.8%，这是两组出现差异的主要原因。封堵组主要有效终点事件发生率为3.0/100人-年，华法林组是4.9/100人-年，封堵组与华法林组相比，相对风险降低了38%，RR值为0.68（0.37?1.41），封堵组不劣于华法林组。然而安全性（如心包积液、器械所致栓塞等）仍然是阻碍左心耳封堵术在临床推广使用的最大问题。
    随着经验的积累，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性在逐渐提升。在PROTECT-AF研究继续入组的460例房颤患者的注册研究（CAP）中，由于手术操作和器械相关的术后7天之内的安全事件发生率由之前的7.7%（42/542）下降至3.7%（17/460），P=0.007；严重心包积液发生率由5%（27/542）下降至2.2%（10/460），P=0.019；手术操作相关的卒中事件由0.9%（5/542）下降至0（0/460），P=0.039。

ASAP研究
    在PROTECT-AF研究中，所有入选患者均无服用华法林的禁忌，在PROTECT-AF研究设计中所有完成Watchman封堵器置入的患者均需服用华法林至少45天，那么对于有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者行左心耳封堵是否安全有效呢？今年ESC年会上公布的ASAP（ASA Plavix feasibility study）试验初步回答了这一问题。该研究入选了125例有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者，完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林。结果显示，125例患者中，113例成功完成器械置入（93%），围术期并发症包括：心脏压塞1例（心包穿刺引流处理后未留下后遗症），器械导致的栓塞2例（成功经皮穿刺取出），假性动脉瘤1例（外科处理后未留后遗症）。术后平均随访8.4月（58例随访＞1年），术后4例发生器械相关的血栓；3例发生缺血性卒中，其中仅1例影像学证实器械或左心房附壁血栓。ASAP试验结果表明，左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于有服用华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可作为华法林服用禁忌的替代治疗。

EVOLVE研究和PREVAIL研究
    左心耳封堵的临床试验推动了器械的进步，目前第4代Watchman左心耳封堵装置已经问世（图1），是迄今为止唯一能顺利回收和重新释放的左心耳封堵装置。评价新一代Watchman封堵器安全性和疗效的多中心前瞻性研究——EVOLVE试验目前正在欧洲进行，从2009年5月开始入选病例，截止2011年8月共入组了69例，在今年的ESC年会上，Braut等报告了EVOLVE初步研究结果，共有67例（97%）成功置入封堵器，手术操作相关的严重不良事件包括鼻出血1例，腹股沟区血肿和出血4例以及围术期卒中1例（发音障碍，经治疗痊愈）；无心脏压塞或器械相关的并发症；所有患者在45天之内均实现了左心耳的完全封堵；97%在术后45天停用了华法林，1例因术后卒中，1例因主动脉瓣新的血栓形成继续口服抗凝治疗；器械上血栓形成1例，肝素治疗后溶解，未留后遗症。上述初步结果表明，随着器械设计上的改良，器械置入成功率和安全性进一步提高，但其长期疗效及安全性还需进一步随访。

    另外一项关于Watchman左心耳封堵器的前瞻性随机对照研究PREVAIL试验正在进行，该试验根据2010年ESC指南关于房颤抗栓治疗的原则调整了纳入标准，仍然以口服华法林作为对照，拟通过长期随访以进一步为左心耳封堵的疗效和安全性提供更多的资料。
 
小结
    临床研究表明，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等新型抗凝药物预防卒中的疗效不劣于华法林，并在一定程度上降低出血风险，但新型抗凝药物亦并非完美，临床试验中仍存在各种原因导致的停药，出血风险依然存在等。从目前的实践和临床研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及经验的积累，左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的重要补充之一，尤其对于服用抗凝药物有禁忌证以及高龄、高出血风险的患者。