首都医科大学附属北京安贞医院

北京市心肺血管疾病研究所

施超 周玉杰

     巴塞罗那当地时间8月29日上午8：30的ESC 2017最新临床研究专场，来自牛津大学的Martin J. Landray教授将HPS3/TIMI55-REVEAL研究（本文中，以下简称REVEAL研究）结果公布于众，该研究全文同步发表于《新英格兰医学杂志》上。

    1、Anacetrapib能进一步降低心血管事件

    REVEAL研究是由牛津大学主导的一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模、多中心临床试验，旨在评估用阿托伐他汀控制LDL-C水平良好的基础上，新型降脂药物CETP抑制剂Anacetrapib能否进一步降低主要心血管病事件，并改善预后。

    该研究共入选来自北美、欧洲和中国等14个国家的30 624例动脉粥样硬化性疾病高危患者，其中来自中国的受试患者9400例（28%），平均随访4年。受试者初始采用他汀降脂治疗8周，其后每天服用100 mg Anacetrapib或安慰剂，在中位数4.1年时间里，Anacetrapib组较安慰剂组升高HDL-C 1.12 mmol/L，降低非HDL-C 0.44 mmol/L，同时LDL-C水平也降低了17%，脂蛋白B和脂蛋白（a）分别降低18%和25%，结果主要终点事件（主要冠状动脉事件，即冠状动脉相关的死亡、心肌梗死或冠状动脉血运重建）在Anacetrapib组明显低于对照组（10.8%对11.8%，RR 0.91，P=0.004），较对照组显著降低一级复合终点9%。该试验结果初步说明动脉粥样硬化性疾病患者即使接受了有效的他汀降脂治疗，Anacetrapib仍可进一步降低主要冠状动脉事件。

    安全性方面：研究人群表现出良好的耐受性，尽管Anacetrapib具有轻微升高血压、降低肾功能的趋势，以及在脂肪组织的蓄积浓度较高，代谢周期长，停药后浓度仍呈上升趋势，但在长达4年的随访中，治疗组并未增加肿瘤等严重不良事件等风险，显示了Anacetrapib良好的安全性。研究者还将对停药后的所有患者继续监测疗效及安全性。

    2、前车之鉴

    在REVEAL之前，已有对Evacetrapib，Torcetrapib和Dalcetrapib三种CETP抑制剂的研究，但都在2年随访中或出现未预测到的危害、或收效不佳而告终，去年11月的AHA年会上CETP抑制剂铩羽而归的临床试验结果还历历在目。而Anacetrapib却收获截然不同的研究结果。对此，REVEAL另一位主要研究者Louise Bowman教授解释道，“REVEAL研究纳入的患者更多——为既往任何一项CETP研究人数的2倍，收集的心血管事件也更多，药物治疗的时间也更长，最重要的是以往CETP研究可能还没有等到临床获益出现时就已终止”

    3、盛誉于一身

    心血管疾病领域泰斗级人物Eugene Braunwald教授，作为REVEAL研究指导委员会的副主席，他这样评价，“心血管疾病仍是全球死亡和伤残的首要原因。REVEAL研究显示，在现有指南推荐的治疗手段的基础上，Anacetrapib可进一步减少心血管病患者的主要心血管事件”。

    ESC现任主席、来自莱顿大学医学中心的Jeroen Bax教授认为，“REVEAL研究成果证明了全球背景下临床、科研和企业合作的力量之大，而获益更是直接给心脏疾病患者带来安全和有效的治疗”。

    4、反思

    同样是在ESC 2017，昨天来自韦恩州立大学医学院的Brian A. Ference教授在会上发布了CETP抑制剂与他汀降脂治疗遗传学相关研究，全文在线发表于JAMA杂志。

    目前降脂新药Ezetimibe和PCSK9抑制剂临床获益的前提都是在他汀类药物应用的基础上，为何离开他汀类药物很多其他类药物单独运用都是阴性结果？Brian A. Ference教授等人认为：尽管都可以降低LDL-C水平，但不同的降脂药结果完全不同，降低LDL-C带来的获益，很可能依赖于药物降低LDL-C的方式。基于以上问题，研究者们对CETP基因和3-HMG CoA还原酶基因（HMGCR）等采用评分方式，通过对14个人群大队列自然回顾性孟德尔遗传随机分析，提出了以下问题和假说：ApoB水平的改变是比LCL-C水平或HDL-C水平更好的判断CETP抑制剂加他汀治疗临床反应的预测因子。在文章的评论中，Allan D. Sniderman教授和 Eric D. Peterson教授预测：目前的资料表明，与LDL-C水平相比，他汀类药物的临床得益与ApoB水平有更密切的相关性。下一步我们需要做的是：通过临床试验把以上结论推广到PCSK9抑制剂和/或CETP抑制剂，如果以上结论在新的药物中成立，将更有助于新药的开发和高危患者的治疗选择。

    REVEAL研究成果使得Anacetrapib或将成为又一重要的降脂药，未来，降脂的靶点甚至是“胆固醇学说”将会继续受到不断挑战。期待对临床获益机制的研究能提供更多强有力的证据，降低心血管疾病残余风险，剑指指南！