编者按：在2017年欧洲心脏病学学会年会（ESC 2017）于巴塞罗那隆重召开之际，为探讨亚洲地区心房颤动（以下简称：房颤）患者的抗凝治疗策略，尤其是关于新型口服抗凝药（NOAC）的最新进展，勃林格殷格翰公司特于当地时间8月28日召开了亚洲区域专家交流会。会议由沈阳军区总医院韩雅玲教授和江苏省人民医院曹克将教授联袂主持，中国香港大学医学院萧颂华教授、中国台湾台北荣民总医院江承恩教授以及加拿大麦克马斯特大学Eikelboom JW教授等发表了精彩演讲，从不同角度阐述了房颤患者抗凝治疗的观点。

    中国真实世界数据证实：NOAC预防房颤患者卒中安全有效

    中国香港大学医学院  萧颂华教授

    香港大学萧颂华教授报告了亚洲（中国）NOAC的真实世界数据。房颤是最常见的心律失常之一，在中国人群中的患病率为0.7%~1.1%。房颤导致的血栓形成是引起缺血性卒中的主要原因，而我国作为世界性卒中大国，缺血性和出血性卒中的负担均很重，房颤患者的抗凝治疗尤其需平衡出血/缺血风险。多项随机对照研究（RCT）已证实，房颤患者长期应用抗凝药、尤其是NOAC可安全有效地降低卒中风险。2013年发表于《柳叶刀》杂志的一项荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC可显著降低卒中或系统性栓塞事件风险19%（P<0.0001），且该获益主要源自出血性卒中风险的降低，降幅高达51%（P<0.0001）。

    然而，RCT研究并不能完全代表真实世界的情况。萧教授指出，在目前所有NOAC研究中中国患者所占比例很小，仅约为5%；而且临床研究入组的患者多为老年人（平均年龄70~73岁），这显然不能充分反映现实情况。另外，在真实世界中临床医生在做出决策时除了考虑药物的有效性、安全性之外，还会受到医保等其他因素的影响。因此，我们有必要在真实世界中验证RCT的结果。

    萧教授随之介绍了中国NOAC的真实世界研究。基于台湾国民健康保险研究数据库的一项大规模回顾性队列研究显示，非瓣膜性房颤患者应用NOAC较华法林抗凝治疗更安全有效，以达比加群酯110 mg Bid为例，与华法林相比其可显著降低缺血性卒中/系统性栓塞风险36%（P=0.0006），降低颅内出血风险56%（P=0.0005）（图1），降低全因死亡风险60%（P<0.0001）且不增加急性心肌梗死及胃肠道出血风险。中国香港的一项观察性研究证实，华法林的治疗获益高度依赖于抗凝治疗窗内时间（TTR），但即使在最高四分位数TTR水平，华法林的缺血性卒中和颅内出血风险依然高于达比加群酯。在该真实世界研究中，与无抗凝治疗及其他抗凝治疗组相比，达比加群酯组无论是缺血性卒中还是颅内出血发生率均为最低（图2）。另一项真实世界研究“香港房颤计划”也得出了一致的结果，与华法林相比，达比加群酯110 mg Bid与利伐沙班20 mg Qd治疗的患者缺血性卒中和颅内出血风险均最低。

    图1. 达比加群酯较华法林显著降低缺血性卒中/系统性栓塞以及颅内出血风险

    图2. 达比加群酯预防房颤患者缺血性卒中风险优于华法林

    此外，NOAC在中国高龄（≥80岁）房颤患者中的有效性和安全性也在真实世界中得以证实。观察性研究结果显示，与华法林TTR≥55%相比，达比加群酯110 mg Bid可显著降低缺血性卒中风险（1.4%/年 vs. 5.4%/年），同时不增加颅内出血风险（0.35%/年 vs. 0.36%/年）。综上，NOAC（如：达比加群酯）在中国真实世界中可安全有效地预防房颤患者发生缺血性事件，与传统抗凝药相比具有明显优势。

    亚洲卒中预防策略：优选NOAC，优化NOAC

    中国台湾台北荣民总医院  江承恩教授

    台北荣民总医院江承恩教授介绍了亚洲人群卒中的特点，可概括为以下几个方面。

    疾病风险方面：①患病率更高，在相似的CHADS₂或CHA₂DS₂-VASc评分下亚洲人群卒中风险较欧洲人群明显增加；②发病年龄更年轻；③出血风险更高，亚洲人群颅内出血风险是白种人的4倍。

    卒中治疗方面：①在亚洲房颤患者中阿司匹林预防卒中的疗效欠佳；②华法林抗凝治疗安全窗（INR）较窄，亚洲人群在使用上存在较大难度，且即使在较低INR时应用华法林其大出血风险也明显高于白种人；③大量循证医学证据表明，在亚洲人群中NOAC无论疗效还是安全性均较华法林更具优势，且与白种人相比疗效更佳。荟萃分析结果显示，包括达比加群酯在内的NOAC降低亚洲非瓣膜性房颤患者卒中或系统性栓塞风险下降达35%，显著优于非亚裔患者的15%（P=0.045），同时大出血和出血性卒中的风险较小。值得注意的是，不同NOAC的获益可能存在差异。一项对4种NOAC、4项RCT研究的荟萃分析发现，在预防卒中或系统性栓塞风险方面，仅有达比加群酯150 mg Bid表现出显著优于华法林的优势（图3）。台湾研究者2017年最新发表的一项头对头比较研究发现，利伐沙班较达比加群酯显著增加房颤患者的全因死亡风险和胃肠道大出血风险。以上结果提示，临床医生应根据患者特点选择合适的治疗方案，优化NOAC治疗有助于提高疗效、降低不良事件。

图3. 荟萃分析：NOAC中仅达比加群酯150 mg Bid表现出显著优于华法林的优势

    (Lip GYH，Wang KL，Chiang CE.Int J Cardiol 2015 Feb1;180C:246 )

    江承恩教授最后总结，鉴于以上特点，亚洲房颤患者的抗凝治疗应优先考虑NOAC；不建议使用阿司匹林；关于华法林的使用，他指出，台湾房颤指南只有在存在NOAC禁忌症时才考虑使用华法林。如果说华法林是上帝给白种人的恩赐，那么NOAC则是上帝赐予亚洲人的特别礼物！

    NOAC特异性逆转剂助力抗凝治疗迈入新时代

 加拿大麦克马斯特大学  Eikelboom JW教授

    Eikelboom JW教授回顾了抗凝治疗的发展变迁。口服抗凝药维生素K拮抗剂的出现标志着抗凝治疗的1.0时代；50年之后，NOAC为抗栓治疗带来了重大革新，抗凝治疗进入2.0时代。而如今，NOAC特异性逆转剂的成功诞生将使抗凝治疗进入更为安全、可控的3.0时代！

    依达赛珠单抗是目前唯一被FDA和EMA批准的NOAC特异性抑制剂，可立即和完全逆转达比加群酯的抗凝作用。RE-VERSE AD?研究是一项多中心、前瞻性、开放标签、单臂的III期临床试验，在合并多种疾病的老年患者中评估了依达赛珠单抗逆转达比加群酯的作用，主要终点为通过稀释凝血酶时间（dTT）和蛇静脉酶凝结时间（ECT）测定的4 h内达比加群酯抗凝作用的逆转。结果可喜，100%患者达到主要终点。给予依达赛珠单抗后可即刻发生逆转作用，大多数患者可维持24 h。逆转与年龄、性别、基线肾功能或达比加群酯的浓度均无关。在98％的患者中，单次5 g剂量的依达赛珠单抗即已足够。次要终点结果显示，在发生急性出血的患者中，至出血停止的中位时间为2.5 h；在需要紧急手术或介入治疗的患者中，可以开始所需手术的中位时间为1.6 h。研究未观察到与依达赛珠单抗相关的严重不良事件。

    依达赛珠单抗使用简便，可静脉输注或静脉注射给药；无任何禁忌症；不会与肝素或其他抗凝药发生相互作用；达比加群酯可在24 h后重新开始使用，肝素可随时开始使用。任何人都可能遭遇紧急情况，接受抗凝治疗的房颤患者也不例外，而特异性逆转剂无疑将使紧急情况的应对更加安全和可控， NOAC抗凝治疗新时代即将到来！

    参考文献

    1.Ruff CT， et al. Lancet. 2014;383(9921):955-962.

    2.Chan YH， et al. J Am Coll Cardiol. 2016;68(13):1389-1401.

    3.Ho CW， et al. Stroke. 2015 Jan;46(1):23-30.

    4.Li WH， et al. Clin Cardiol.  2017 Apr;40(4):222-229

    5.Chan PH， et al. Heart Rhythm.  2016 Feb;13(2):366-373.

    6.Wang KL， et al. Stroke. 2015 Sep;46(9):2555-2561.

    7.Lip GY， et al. Int J Cardiol.  2015 Feb 1;180:246-254

    8.Lai CL， et al. J Am Heart Assoc. 2017 Apr 24;6(4). pii: e005362.

    9.Pollack CV Jr， et al. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):431-441