编者按：欧洲心脏病学学会（ESC）年会正在在德国慕尼黑召开。作为全球心血管领域最重要的学术会议之一，本次年会内容精彩大咖云集，中国医学科学院阜外医院荆志成教授团队关于特发性肺动脉高压的遗传学研究引发广泛关注，作为本次大会Later Breaking Session Basic and Translational HOTLINE部分受邀的中国团队，王晓建博士作为代表发表了关于BMP9基因突变与肺动脉高压发病机制的主题演讲。在会议现场，《国际循环》邀请王晓建博士对演讲内容进行介绍。

 

中国医学科学院阜外医院 王晓建博士

 

　　《国际循环》：应ESC 2018组委会的邀请，您代表团队发表题为“BMP9基因突变导致特发性肺动脉高压”的大会报告，请您对这项研究的内容进行简单介绍。

 

　　王晓建博士：尊敬的读者朋友，大家好！今天非常高兴能够接受《国际循环》的采访，向大家介绍我们最新的研究成果。

 

　　在ESC2018年会上，我们应邀在大会Later Breaking Session Basic and Translational HOTLINE单元发布了一项关于肺动脉高压基础研究的研究成果。下面我向大家简要介绍这项研究的研究背景和主要发现。

 

　　肺动脉高压是一种非常严重的心血管疾病，由于某些目前尚不清楚的因素，肺动脉高压患者的肺血管出现持续狭窄病变直至完全闭塞，肺血管阻力和压力均不断增加。这会导致患者右心衰竭，甚至死亡。目前，肺动脉高压的病因和病理机制尚不明确，因此这类患者的治疗非常棘手。即使使用最先进的药物进行治疗，肺动脉高压患者的预后依然非常恶劣，5年期生存率只有50%左右。因此，肺动脉高压已经成为非常沉重的疾病负担。

 

　　基因突变是很多肺动脉高压患者发病的真正病因。基因突变使基因功能丧失，进而导致肺血管重构，最终出现后续各种肺动脉高压表型，这个结论已经非常明确。目前，已经确定的肺动脉高压致病基因至少有10个，对于有明确肺动脉高压家族史的患者，这些基因可以解释其中70%～80%患者的病因。但是，在特发性肺动脉高压患者中，这些基因仅能解释10%～20%患者的病因，仍有大量特发性肺动脉高压患者的致病基因处于完全未知状态。找出这些致病基因，对于临床意义重大。

 

　　在荆志成教授的带领下，我们中心已经围绕肺动脉高压展开将近20年的遗传学研究。2002年，我们报道了首个中国家族性肺动脉高压家系。在2004年，我们首次报道，BMPR2是中国的家族性肺动脉高压致病基因。随后，我们建立了中国肺动脉高压的研究队列，从临床入选散发的肺动脉高压患者，还在全国各地入选家族性肺动脉高压患者家系。2012年，我们发表BMPR2基因突变患者的遗传特点和基因图谱，并阐述BMPR2基因突变对临床的影响和意义。我们的研究结果显示，BMPR2基因突变不仅会影响肺动脉高压的发生和发展，同时还会影响患者的预后和治疗。2016年，我们联合全球8家心血管病中心，进行了最大规模的BMPR2基因突变与肺动脉高压表型的全球荟萃分析。这个分析结果显示，BMPR2基因是全球最主要的肺动脉高压致病基因，同时，突变基因会使患者表型恶化，加剧不良预后的风险。

 

　　迄今为止，我们中心对肺动脉高压的研究已经持续20年。在这20年中，我们严格把握入组标准，建立高规格高水平的生物样本库。从2014年起，我们开始采取全基因组和全外显子组测序方法，寻找新的肺动脉高压致病基因。

 

　　本次ESC大会上发布的研究，是我们历时4年完成的，共包括3个阶段。第一阶段，我们入组251例特发性肺动脉高压患者与1800多例健康对照，均进行全基因组和全外显子组测序，通过遗传负荷分析寻找新的可能的致病基因。第二阶段，我们再入选80例独立的特发性肺动脉高压患者，同时匹配gnomeAD数据库中8000多例东亚裔健康人的全外显子组数据进行整合分析，验证第一阶段发现的候选基因。第三阶段，将新发现基因的突变与临床表型进行关联、分析和比较，观察基因突变如何影响患者表型及重要生理指标。最后我们使用分子生物学方法对基因突变的功能进行进一步研究，探讨这些基因突变对蛋白功能、蛋白表达和肺血管平滑肌细胞、内皮细胞功能的影响。经过这样层层深入的研究筛选，我们终于找到1个全新的特发性肺动脉高压致病基因，即BMP9基因。在我们的队列中，这是一个仅次于BMPR2的全新的致病基因。

 

　　BMP9基因突变可以解释6.7%的中国特发性肺动脉高压患者的病因，使肺动脉高压发病风险增加22倍，对疾病的影响异常显著，致病性非常强。功能学研究结果显示，携带BMP9基因突变的患者，血浆BMP9水平显著低于不携带基因突变的患者，也远低于正常人群的血浆水平。这说明，BMP9基因突变会直接影响BMP9蛋白的合成和分泌。我们通过分子生物学实验，证实，BMP9基因突变可直接抑制BMP信号通路，还能使野生型BMP9蛋白抵抗凋亡的活性直接丧失。BMP9蛋白是一种重要的血管保护因子，在循环中持续稳定存在，可使肺血管维持相对稳定并抵抗凋亡和损伤。BMP9蛋白水平过低会导致血管丧失抗凋亡抗损伤的功能，发生内皮细胞损伤，进而导致肺血管的重构，直至出现肺动脉高压表型。因此，我们的研究从多个角度多个方面确认，BMP9是全新的肺动脉高压致病基因。

 

　　这项研究具有多重临床意义和转化价值。首先，BMP9基因的发现，填补了既往对肺动脉高压认知的空白，拓宽了对患者病因的认知领域。其次，我们的队列中已经发现，有22例患者身上存在21种不同的BMP9基因突变，这些突变在正常人群中频率极低甚至完全没有，说明这是特发性肺动脉高压患者所特有的基因突变。这些突变的确定，为肺动脉高压患者的分子分型和分子诊断提供重要依据，不仅有利于评估患者预后风险， 还可以预测其直系亲属发病风险。第三，更重要的是，遗传突变和致病基因的确定是临床进行精准治疗的基础和前提。在充分认识基因突变的基础上，我们就可以针对此类患者研发真正的靶向治疗方案。

 

　　目前，BMP9基因突变与特发性肺动脉高压之间的关系已经非常明确，其中具体的机制和治疗方式仍需要我们继续努力探索研究。现在，我们已经构建了BMP9基因敲除和突变敲入的大鼠模型。我们还从BMP9基因突变的患者体内培养出多能性诱导干细胞，这种多能性诱导干细胞是研究基因突变致病机制的最好材料，也是进行临床转化的重要原始工具。我们将把这种细胞与基因敲除和突变敲入的大鼠模型联合应用，找出其中的关键靶点和分子，为患者提供全新的治疗手段。我们还将采用最前沿的生物科学技术，包括基因编辑技术、细胞移植治疗技术等，先在细胞模型和动物模型上进行临床前的探索，一旦获得成功再推向临床，最终造福患者。

 

　　本次受邀出席ESC2018年会进行大会发言，是国际同行对我们工作的充分肯定。我们的研究是第一个在东亚人群中开展全基因组和全外显子组测序的肺动脉高压遗传学研究，并最终找到真正的致病基因。我们的研究证实，BMP9是中国人、乃至东亚人非常重要的肺动脉高压致病基因，6.7%的突变率非常高，仅次于BMPR2，而欧洲人群中因BMP9发病的比例仅占1.1%，因此我们的研究意义重大。这也提示我们，使用中国本土人群进行中国人自己的遗传学研究至关重要，这是真正解决中国临床问题和疾病负担的关键所在，这也是实现“2030 健康中国”伟大宏图的重要路径。

 

　　非常高兴今天能给读者介绍我们的研究成果，谢谢！