编者按：2020欧洲心脏病学会年会（ESC 2020）于8月29日~9月1日在线召开，作为临床降脂治疗的新选手，PCSK9抑制剂备受瞩目，本次大会期间也组织专门的讨论会，围绕PCSK9抑制剂在真实世界中的应用情况，探讨了PCSK9抑制剂是否真正改善了极高危患者的心血管预后。《国际循环》特邀来自空军军医大学唐都医院心血管内科主任李妍教授，对本次讨论会内容进行了精彩点评。
从研究到实践，PCSK9抑制剂之路
美国贝勒大学医学院的Christie Ballantyne教授以“PCSK9抑制剂：从临床前研究到临床实践”为主题进行演讲。Ballantyne教授指出，从2006年研究证实PCSK9功能缺失性突变与低LDL-C水平有关[1]，到2015年依洛尤单抗率先获批，PCSK9抑制剂的研发过程堪称神速。
而在获批之后，PCSK9抑制剂的临床证据积累还在不断加速：首先在GLAGOV研究中，依洛尤单抗与他汀联合使用降低LDL-C的水平与冠脉斑块消退有关，证实了“胆固醇理论”[2]；此后著名的FOURIER研究，体现了PCSK9抑制剂降低LDL-C水平，对高危冠状动脉疾病（CVD）患者的心血管获益[3]。
近年来的最新研究证实，依洛尤单抗与他汀类药物在急性冠脉综合征（ACS）患者住院期间联合使用，降脂安全有效；用于HIV感染者，依洛尤单抗也能使LDL-C水平安全地降低56.9%，此外依洛尤单抗针对心血管高危患者一级预防的临床试验也在进行中，结果值得期待[4-5]。
以上试验体现了共同的主题——LDL-C水平被PCSK9抑制剂降得越低，心血管获益就越明显，而且降脂的获益不局限于第一次心血管事件发作，还对后续心血管事件再发起到保护作用。但是在临床实践中，应如何区分获益最明显的患者呢？
Ballantyne教授认为，一方面可以关注患者的总动脉粥样硬化负荷，如存在冠脉三支病变、外周动脉/颈动脉病变、糖尿病的患者可能获益较多；另一方面应关注动脉粥样硬化的活动度，如近期有ACS发作、超敏C-反应蛋白/载脂蛋白升高、多基因风险评分高的患者，而不能只以LDL-C水平作为唯一的判断标准。
在随机对照临床试验（RCT）之外，全球各地开展的真实世界研究，也为PCSK9抑制剂的应用提供了证据。这些研究普遍提示，患者的LDL-C水平在真实世界中达标率较低，但PCSK9抑制剂的使用仍然非常有限，多数医生仍然停留在使用大剂量他汀的阶段，从而呈现了临床研究和指南，远远超前于临床实践的状态。
面对持续存在的心血管风险，PCSK9抑制剂助力临床管控
意大利都灵大学的Gaetano Maria De Ferrari教授以“应用PCSK9抑制剂的患者：持续应对心血管风险”为主题进行演讲，Ferrari教授以一例真实世界病例作为演讲开场。
该病例为66岁男性，有吸烟史，存在中度高血压、慢性肾脏病3期（估计肾小球滤过率49 ml/min/1.73 m2），使用10毫克辛伐他汀/10毫克依折麦布降脂4年，因上腹痛、恶心3小时急诊就诊，心电图示V2-V4导联ST段压低，超声心动图示V7-V9导联ST段抬高，考虑急性ST段抬高型后壁心肌梗死（STEMI）。
介入治疗对患者右冠状动脉、左前降支行完全血运重建，患者术后Killip心功能分级为I级，在原有降脂方案基础上服用阿司匹林、替格瑞洛、美托洛尔、雷米普利，LDL-C为2.49 mmol/L。
基于2019年新版ESC/EAS血脂异常管理指南，应如何确定患者的降脂目标，患者是否能从依洛尤单抗治疗中获益？Ferrari教授回顾了FOURIER研究中依洛尤单抗的数据：近1年内有心梗发作史的患者，使用依洛尤单抗治疗可使绝对风险下降3.2%，而对存在多支病变的患者，依洛尤单抗可使绝对风险下降3.4%[6]。
且FOURIER研究数据还显示，患者并存的慢性肾脏病3期并不会影响依洛尤单抗的治疗获益[7]。而基于2019年ESC/EAS指南，患者在心肌梗死发作前即属于高危患者（存在慢性肾脏病3期），降脂治疗目标应为LDL-C降至1.8 mmol/L以下[8]。
在心梗发作前，患者的LDL-C水平为2.43 mmol/L，即原有的辛伐他汀+依折麦布降脂方案未达标，本应使用PCSK9抑制剂进行降脂。而由于患者在PCI术后，LDL-C水平仍然较高，更应该使用PCSK9抑制剂治疗，降低心血管疾病风险。
欧洲真实世界数据反映的PCSK9抑制剂使用状态
英国伦敦帝国理工学院的Kausik Ray教授以“PCSK9抑制剂：从欧盟的5年真实数据中，我们能发现什么？”作为演讲主题，Ray教授首先介绍了在本次ESC2020年会上同步发表的欧盟真实世界研究DA VINCI，研究共入组5888例患者，其中心脑血管二级预防与一级预防的患者各约占50%，分析真实世界降脂治疗状况。
研究数据显示，中等强度他汀仍是欧盟患者最主要的降脂方案，使用率达到52%，高强度他汀使用率为28%，而联合依折麦布的患者仅为9%，联合使用PCSK9抑制剂的比例约为1%，但只有33%的患者能够达到2019年ESC/EAS血脂异常管理指南制定的降脂目标，因此降脂治疗的达标率较为不理想[9]。
对研究中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者进行分析，超过80%的患者仅使用中高强度他汀单药治疗，而按照2019ESC/EAS指南，患者的降脂达标比例仅为18%，但在使用PCSK9抑制剂联合治疗的患者中，这一比率可提升至58%，而对心血管高危和极高危患者，他汀治疗的降脂达标率会大幅下降。
DA VINCI研究入组患者中，一级预防患者的LDL-C水平为2.40 mmol/L，二级预防患者为2.02 mmol/L；应用中等强度他汀患者的LDL-C水平为2.31 mmol/L，但加大到高强度他汀单药，患者的LDL-C水平也为2.18 mmol/L，降脂效果并不显著。
基于以上数据Ray教授指出，血脂异常管理临床指南的推荐目标值，与真实世界中的降脂达标情况存在较大差距。而根据2019版ESC/EAS指南更高的降脂要求，高危/极高危患者按照现有治疗模式，降脂达标的比例仅为18%，显然不能有效改善心血管预后。
Rya教授介绍了另一项同步发表在ESC2020年会上的真实世界研究HEYMANS[10]，该研究分析了欧洲11国1896例使用依洛尤单抗治疗的患者，患者中60%不耐受他汀治疗，85%曾发生过心血管事件，10年心血管发病风险接近30%，心血管死亡风险约为11%。
使用依洛尤单抗治疗前，患者的基线LDL-C水平为3.98 mmol/L，依洛尤单抗治疗使患者的LDL-C水平下降58%，71%的患者LDL-C降至1.8 mmol/L以下，58%患者LDL-C降至1.4 mmol/L以下。
Ray教授指出，HEYMANS研究进一步证实了DA VINCI研究中，PCSK9抑制剂与他汀类药物、依折麦布联合治疗在真实世界中仍然能维持获益，使更多患者降脂达标，但研究也显示，有大量符合PCSK9抑制剂应用标准的患者仍未接受治疗，临床指南与临床实践仍有落差。
总 结
本次讨论会上多位专家提供的欧美真实世界研究数据，进一步凸显了临床指南和临床实践中PCSK9抑制剂的应用落差。而在中国，真实世界中降脂不达标的心血管高危/极高危患者比例也同样很高，PCSK9抑制剂的使用仍需进一步推广，以提高LDL-C达标率，改善中国患者的心血管预后。
专家简介
李妍，教授、主任医师，博导，空军军医大学唐都医院心血管内科主任。担任现为美国心脏学会专家委员（FACC）、美国心血管造影及介入学会专家委员（FSCAI）、全军心血管分会常委、国家卫健委介入培训导师、中国医师协会心血管分会委员等任职。专业擅长复杂危重冠心病介入治疗，冠心病房颤左心耳封堵术，经皮主动脉瓣置换术（TAVR）。主持国科金面上课题4项，军队及省部级课题6项，国家支撑计划子课题一项。发表SCI及核心期刊论文80余篇，荣获军队医疗一等奖，享受全军优秀人才岗位津贴，获得空军高科技人才资助。
参考文献
1. Cohen J C， Boerwinkle E， Mosley Jr T H， et al. Sequence variations in PCSK9， low LDL， and protection against coronary heart disease[J]. New England Journal of Medicine， 2006， 354(12): 1264-1272.
2. Nicholls S J， Puri R， Anderson T， et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial[J]. JAMA， 2016， 316(22): 2373-2384.
3. Sabatine M S， Giugliano R P， Keech A C， et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine， 2017， 376(18): 1713-1722.
4. Koskinas K C， Windecker S， Pedrazzini G， et al. Evolocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS)[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2019， 74(20): 2452-2462.
5. Boccara F， Kumar P N， Caramelli B， et al. Evolocumab in HIV-Infected Patients With Dyslipidemia: Primary Results of the Randomized， Double-Blind BEIJERINCK Study[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2020， 75(20): 2570-2584.
6. Sabatine M S， De Ferrari G M， Giugliano R P， et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease: analysis from FOURIER[J]. Circulation， 2018， 138(8): 756-766.
7. Charytan D M， Sabatine M S， Pedersen T R， et al. Efficacy and safety of evolocumab in chronic kidney disease in the FOURIER trial[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2019， 73(23): 2961-2970.
8. Mach F， Baigent C， Catapano A L， et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)[J]. European Heart Journal， 2020， 41(1): 111-188.
9. Ray K K， Molemans B， Schoonen W M， et al. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study [J]. European Journal of Preventive Cardiology， 2020.
10. Ray K K， et al. Does Evolocumab use in Europe match 2019 ESC/EAS lipid guidelines? Results from the HEYMANS study. ESC 2020 Abstract: 8252.