编者按：随着循证证据的积累和指南的不断更新，糖尿病合并心血管疾病（CVD）或心血管高危因素患者的治疗迎来重大突破。新型降糖药物逐步在CVD管理中占有重要一席。2020年欧洲心脏病学会（ESC）线上年会中，来自各国的心血管专家就2型糖尿病（T2DM）与CVD之间的联系、指南更新以及真实世界的治疗现状等在“GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在心脏代谢中的作用”专题中进行了探讨。呼吁心血管医生和内分泌医生应齐抓共管，尽早识别共病人群、风险人群，尽早治疗。新型降糖药物GLP-1RA在糖尿病患者心血管病防治中的地位越来越突出，得到各大指南的积极推荐，尤其是最新一代长效周制剂司美格鲁肽强效降糖兼具显著心血管获益，未来将成为临床治疗的优选用药。
CVD合并T2DM不容忽视，CVOT研究带来新希望
在2020年ESC年会中，“GLP-1RA在心脏代谢中的作用”一部分，来自英国Glasgow 大学的Mark Petrie教授首先阐述了T2DM与心血管事件/心血管风险的关系。众所周知，T2DM是CVD发生发展过程的重要危险因素。糖尿病患者发生心血管病的风险是无糖尿病患者的2~4倍。英国的一项荟萃分析纳入102项前瞻性研究、近70万受试者，校正了年龄、性别、吸烟、体重指数和收缩压等因素后发现糖尿病患者CVD的发生风险明显增加，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生血管事件（包括心血管事件）的风险比（HR）分别为：冠心病死亡 2.31、非致死性心肌梗死1.82、缺血性卒中2.27、未分类卒中1.84[1]。英国另一项大型前瞻性队列研究共入选超过190万受试者，中位随访5.5年，17.9%的T2DM患者观察到首发心血管症状[2]。
糖尿病合并CVD危害巨大。幸运的是，近年来，随着以GLP-1RA为代表的新型降糖药物的心血管结局研究（CVOT）证据不断积累，糖尿病合并CVD或心血管高风险患者的管理正向着进一步降低患者主要心血管不良事件（MACE）风险、降低心血管和全因死亡风险目标不断迈进。利拉鲁肽的心血管适应证在中国获批为改善广大中国T2DM患者心血管结局提供了有力保障。在本次ESC大会上，来自英国的Glasgow 大学的Mark Petrie教授指出，GLP-1RA的临床应用有望改善糖尿病患者心血管状况。
LEADER研究[3]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究，入组了32个国家（包括中国）的9340例T2DM伴心血管高风险患者。在标准治疗（指南推荐的降糖、降压、降脂及抗血小板等措施）基础上随机接受利拉鲁肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰剂（n=4672）治疗。经过中位3.8年的随访，结果显示，相比安慰剂利拉鲁肽可以显著降低主要心血管不良事件发生风险（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点）13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)；心血管死亡风险22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93）；降低全因死亡风险15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）。
美国食品药品监督管理局（FDA）基于SUSTAIN6研究[4]已正式批准了司美格鲁肽的心血管适应证，批准其用于T2DM合并已确诊CVD的患者以降低MACE风险。最新一代周制剂司美格鲁肽的SUSTAIN6研究，入选3297例合并CVD或心血管危险因素的T2DM患者，中位治疗2.1年发现，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件达26%（HR=0.74，95%CI：0.58~0.95；优效性检验P=0.02）（图1）。让人惊喜的是，与安慰剂相比，司美格鲁肽还可显著降低肾脏事件风险达36%（HR=0.64，95%CI：0.46~0.88；P=0.005）。
图1.司美格鲁肽显著降低MACE
GLP-1RA在指南推荐中演进，继利拉鲁肽后司美格鲁肽等新药隆重登场
随着指南的不断更新，GLP-1RA在CVD治疗中的地位越来越得到重视。在本次ESC大会上，来自加拿大的心外科专家Subodh Verma 教授对GLP-1RA在各大指南中的推荐进行了详细总结。
《2019 ACC/AHA CVD一级预防指南》[5]指出，对于患有T2DM的成年人，改变生活方式至关重要，如果需要使用药物治疗，使用二甲双胍血糖不能达标且伴有心血管危险因素的患者可考虑使用GLP-1RA等具有心血管获益的药物以更好地控制血糖、降低心血管风险。《2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[6]推荐T2DM合并CVD或者极高危/高危心血管风险的患者可使用具有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管事件（推荐级别为IA级），在之后进一步补充的针对糖尿病和CVD的推荐中[7]，特别强调GLP-1RA在伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危/极高危心血管风险的T2DM患者中作为一线治疗。
2020美国糖尿病协会（ADA）新指南[8]指出，T2DM患者伴有确诊ASCVD或合并高危因素，无论HbA1c是否达标，应在二甲双胍的基础上考虑优先选择具有心血管获益的GLP-1RA进行联合治疗。GLP-1RA包括了利拉鲁肽和新型周制剂司美格鲁肽等被FDA批准心血管适应证的药物。近日，美国心脏病学学会（ACC）颁布了《2020年应用新型降糖药物降低T2DM患者心血管风险决策路径专家共识》[9]。该共识对GLP-1RA的心血管保护作用予以了高度评价，倡导心血管医生应积极应用，指出对于合并ASCVD或者存在ASCVD高危因素的T2DM患者应更为积极地应用GLP-1RA，以期更为有效地降低心血管事件风险并改善其临床预后。（图2）
图2. GLP-1RA临床应用流程图
因此，T2DM患者的CVD防治，除了降脂、降压、抗血小板以外，还应考虑添加GLP-1RA类药物以进一步降低患者的CVD风险。
真实世界GLP-1RA使用现状，呼吁心血管与内分泌医生并肩作战
CVD是T2DM的严重并发症，心血管医生应积极对患者进行糖尿病筛查。
由于GLP-1RA药物设计之初是一类降糖药物，并非心血管病管理用药，所以最初并未引起心血管医生的关注。但随着CVOT心血管获益证据的涌现，各国专家均建议心血管病医生应关注患者血糖异常，而内分泌专家也应关注CVD风险，多学科合作是未来诊疗的方向。关于GLP-1RA类药物具有心血管保护作用的临床应用，心血管医生可以从内分泌医生处获得良好的建议，更有利于患者的合理用药。
在本次ESC大会上，来自美国的心血管专家Mikhail Kasiborod教授指出，目前美国的T2DM的患者中GLP-1RA处方约占1/4。但在美国120家医疗中心的调查发现，患有T2DM和ASCVD的患者接受GLP-1RA治疗的比例不足7%。因此，还需要呼吁临床医生改变思维模式，根据最新指南推荐，无论HbA1c水平如何，应首先通过考虑患者是否合并CVD或者心血管危险因素来决定起始具有心血管获益的GLP-1RA治疗。
更新一代的GLP-1RA注射周制剂司美格鲁肽即将在中国上市，中国研究SUSTAIN China MRCT结果显示经二甲双胍治疗后血糖控制不佳的T2DM患者中司美格鲁肽周制剂降糖疗效显著优于西格列汀（P＜0.0001），30周时司美格鲁肽1.0mg可降低HbA1c达1.8%；强效减重的同时显著降低收缩压，30周司美格鲁肽1.0mg降低6.6mmHg，且安全性良好。而且，该药在SUSTAIN 6研究中取得了显著的心血管获益结果，值得临床医生期待。
总结
随着循证证据的积累和指南的更新，传统的糖尿病阶梯治疗路径，即在一线治疗基础上血糖控制不佳后采用二线治疗的界限会变得更加模糊，而糖尿病患者合并的CVD或心血管高危风险越来越成为重要的考虑因素。心血管医生应与内分泌医生并肩作战，帮助糖尿病患者尽早启用具有心血管获益的药物来降低远期心血管风险。新型降糖药物如GLP-1RA在未来将可能逐步成为糖尿病治疗的一线用药选择。
参考文献
1.The Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2215-22.
2.Anoop Dinesh Shah ， et al. Lancet Diabtes Endocrinol. 2015 Feb;3(2):105-13.
3.Marso SP， et al. N Engl J Med. 2016;375:311-22.
4.MarsoSP， et al. N EnglJ Med 2016;375:1834-44.
5.Donna K Arnett， et al. Circulation. 2019 Sep 10;140(11):e596-e646.
6.Francesco Cosentino， et al. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323.
7.Grant PJ， et al. Eur Heart J.2019 Oct 14;40(39):3215-3217.
8.AmericanDiabetes Association. Diabetes Care. 2020 Jan;43(Suppl 1):S1-S212.
9.Sandeep R Das， et al. J Am Coll Cardiol. 2020 Sep 1;76(9):1117-1145.