山缨，李勇
复旦大学附属华山医院心脏科
编者按：2022年欧洲心脏病学会年会 （ESC 2022）Hot Line 1专场SECURE（Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the elderly）试验结果重磅公布，研究全文同期发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。本刊特邀复旦大学附属华山医院李勇教授团队解读。
20年来，单片固定复方制剂在降压、降脂、降糖领域得到蓬勃发展，与自由组合药物的联合治疗相比，单片固定复方制剂显著降低患者的停药率，大大改善长期药物治疗依从性和连续性1-7，血压、血脂、血糖的单一达标率都有提升。但随着动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）多重危险因素全面管理时代来临，患者服药个数显著上升，一定程度导致患者服药依从性和长期维持受到影响，使药物的心血管保护作用受限。Poly-Iran研究8、TIPS-3研究9等证实2-3种降压药物联合他汀和/不和阿司匹林的单片固定复方制剂能够显著提升ASCVD高风险及已确诊ASCVD患者的血压和血脂达标率，以及药物治疗依从性。2021年，单片固定复方制剂用于ASCVD一级预防的RCT研究荟萃分析结果显示10，与传统治疗相比，单片固定复方制剂组心血管死亡风险下降35%，非致死性心肌梗死风险下降48%，脑卒中风险下降41%，且ASCVD事件获益在治疗第一年就显现（ASCVD事件率显著下降27%）。
刚刚闭幕的ESC 2022上公布了SECURE研究结果，并同时在新英格兰杂志在线发表研究全文。SECURE研究从心血管病二级预防角度，再次验证了单片固定复方制剂用于近期心梗患者，能较传统自由联合药物治疗获得更好的复合心血管结局转归。
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SECURE研究简介
SECURE研究（Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the elderly）是一项开放、随机、对照研究，比较单片固定复方药物（含阿司匹林100 mg，雷米普利（2.5 mg，5 mg，或10 mg），和阿托伐他汀（20 mg或40 mg））与传统自由组合药物治疗，对已有心梗患者再发心血管终点事件的影响。2499例近期心梗（<6月）、年龄65岁以上的患者经过3年的随访，单片固定复方制剂组的主要复合终点事件（心源性死亡、非致死性心梗和卒中、紧急血运重建）发生率显著低于传统治疗组（分别为9.5%和12.7%，HR 0.76，95%CI：0.60~0.96；P=0.02），相对风险降低24%（图1）。关键次要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中）和心源性死亡事件的相对风险分别降低30%（HR 0.70，95%CI：0.54~0.90）和33%（HR 0.67，95%CI：0.47~0.97）（图2）。研究预设亚组（国家、年龄、性别、有无糖尿病、慢性肾病和既往血管事件）均显示一致性结果。两组不良事件发生率无明显差别。
图1.SECURE研究主要终点
图2.SECURE研究关键次要终点
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SECURE研究带来最新的单片固定复方制剂在心血管疾病二级预防中的获益证据
首先，一如单片固定复方制剂一贯特点，即患者对药物治疗依从性高，在SECURE研究中，CVD二级预防患者中单片固定复方制剂组治疗依从性仍优于传统治疗组。研究6个月两组服药依从性分别为70.6%和62.8%（RR 1.13；95%CI 1.06-1.20），这样的依从性优势一直保持到治疗24月，分别为74.1%和63.2%（RR 1.17；95%CI：1.10~1.25）（图3）。
图3.6个月和24个月时两组依从性比较
由于SECURE研究是随机对照临床试验，因此，入选的受试者一般都能遵从方案规定服药，并由研究者密切随访，因此即便是传统治疗组的服药依从性已经远高于真实世界医疗，在这种背景下，单片固定复方制剂仍显示出稳定的更优的服药依从性。推测其主要原因在于单片固定复方制剂的用药简便性，而传统治疗中每天需要服用多个药物，在二级预防主体人群老年患者中遗漏服药在所难免。
其次，SECURE研究设计的一个特点是提供了多种不同剂量复方药物的配方。单片固定复方制剂AAR40由阿司匹林100mg、雷米普利（2.5mg、5mg或10mg）和阿托伐他汀40mg 组成，研究者根据受试者既往病史或血检情况，可选择含阿托伐他汀降为20mg的单片固定复方制剂AAR20（除阿托伐他汀剂量外，余同AAR40），SECURE结束时采用含阿托伐他汀40mg的单片固定复方制剂患者比例高达91.7%，而传统治疗组中仅40.4%。尽管单片固定复方治疗组与传统治疗组之间平均血压和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平之间并未显示出显著差异，但是，由于他汀药物及ACE抑制剂的抗动脉粥样硬化及心脏保护作用须在足够长时间有效治疗后方能逐步显现，因此，单片固定复方制剂卓越的依从性和维持长期治疗的连续性保护作用，至少可以部分解释为什么SECURE研究中单片固定复方制剂组心血管结局转归更优。
另一方面，SECURE研究中，传统治疗组60%患者采用了阿托伐他汀20mg剂量，这与真实临床实践相一致。含40mg阿托伐他汀的AAR40单片固定复方制剂，在SECURE研究3年期间显示出和传统治疗组一致的安全性，甚至更好的依从性。反思真实临床实践中，临床医师和患者更倾向于使用中等强度他汀治疗，可能并非因为患者确实不能耐受较大剂量的他汀，而是因主观顾虑或药物获得便捷性等因素，制约了他汀类药物在二级预防中发挥的作用。
因此，单片固定剂量复方药物用于患者二级预防的长期治疗中，更能保持稳定的耐受剂量。近日发表的另一项单片固定复方药物（含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）用于心血管二级预防的回顾性观察性研究NEPTUNO研究结果显示11，单片固定复方药物组血压、血LDL-C达标率显著高于相同成分及剂量自由联合药物组、相同种类对等剂量自由联合组或其它药物使用组，单片固定复方药物2年治疗依从性显著高于其它三组（分别为72.1%，62.2%，60.0%和54.2%，P<0.001），2年内复发心血管事件率显著低于其它三组（分别为19.8%，23.3%，25.5%和26.8%，P<0.001）。SECURE研究和NEPTUNO研究一致体现了单片固定复方制剂在心血管二级预防人群中优于传统自由药物联合治疗的优势。
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单片固定复方制剂用于心血管二级预防人群耐受性良好
SECURE研究设计中，入选的受试者基线情况和合并症与真实临床实践中二级预防人群特征较符合，比如受试者首次心梗年龄，男性65.6岁，女性72.0岁，男性受试者占比69%，合并高血压患者77.9%，合并糖尿病者57.4%，合并慢性肾病者36.5%。在预设亚组分析中，基线不同特征患者均体现出单片固定复方制剂在二级预防中的显著疗效。SECURE研究的3年里，单片固定复方制剂组提前中止研究者占比和传统治疗组接近（分别为13.8%和13.3%）。
因此，单片固定复方药物能安全用于心血管二级预防患者。对单片固定复方制剂用于心血管疾病防治的耐受性和安全性一直是医患双方的隐忧，尤其是对病情相对复杂的二级预防患者，复方药物组份和剂量的单一，限制了其临床推广。
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单片固定复方制剂：重要的是为了满足和完善ASCVD的临床治疗需求
近半个世纪，心血管疾病防治药物飞速发展，取得了令人瞩目的成就。但迄今为止，心血管疾病仍是全球和导致残疾的主要原因，尤其ASCVD依然是人类致死致残的主要疾病之一。经大量随机对照临床终点研究获得确凿的循证医学证据后，欧美和中国权威心血管病临床实践指南均推荐：对确诊的ASCVD患者，应使用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、以及小剂量阿司匹林或氯吡格雷联合治疗，并将血压控制到＜130/80 mmHg，LDL-C＜1.8mmol/L，并且长期维持。然而，在真实世界的医疗实践中，这些具有改善ASCVD患者预后、指南导向的药物治疗（GDMT）并未能得到充分运用。大量研究结果显示，GDMT的缺失、不完善以及未能长期坚持始终是提高ASCVD患者健康水平并延长寿命所面临的重大挑战。
多重ASCVD危险因素均控制不理想12，2015年我国高血压调查显示高血压治疗率和达标率仅45.8%和16.8%，68.3%患者仅服用一种降压药物。2014年我国第四次成人血脂调研显示，ASCVD高危和极高危风险患者 LDL-C未达标率可达74.5%和93.2%，LDL-C不达标者接受降脂药物治疗率仅3.6%。对已发生心血管事件的患者，药物治疗率仍严重不足，PURE研究显示13，来自全球18个国家的15万余名既往有冠心病或脑梗史患者，抗血小板聚集药物、阻滞剂，ACEI或ARB和他汀的使用率分别仅为25.3%、17.4%、19.5%和使用率14.6%，中低收入国家和地区药物使用率极低，但即便经济发达地区，上述药物使用率也仅为62.0%、40.0%、49.8%和66.5%。此外，Maderi SH等研究发现14，无论是一级预防还是二级预防，心血管药物长久使用率也会逐步降低，2年坚持用药率分别为50%和66%。
影响药物依从性因素很多，治疗方案复杂和每日需要服用多种类药物是依从性差的最重要因素。因此，2003年Wald和Law首次明确提出，采用每日一次含多组份固定剂量单片固定复方制剂进行心血管疾病治疗的理念，意在提高治疗依从性，降低药物副作用和治疗费用。
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单片固定复方制剂用于ASCVD疾病防治的优越性
单片固定复方制剂最为优势之处在于服药治疗依从性大幅提高。2000年至2019年期间，已发表的67个单片固定复方制剂和多药自由联合治疗的依从性比较研究中，56个研究得出了单片固定复方制剂服药依从性显著优于多药自由联合治疗5。
其次，单片固定复方制剂治疗大大提高患者生活质量。ASCVD等慢性疾病患者，服用药物种类众多，药片数量增加会带来治疗相关的焦虑、抑郁，甚至恐惧。推广单片固定复方制剂用于多重ASCVD危险因素临床管理，以及心血管疾病二级预防，不仅能预防和治疗ASCVD发生和发展，还能使患者减轻疾病防治过程中的心理压力，提高其心理健康和生活质量。
第三、单片固定复方制剂，能降低医生处方困难，而患者服药简单、不易漏服，配药便捷、价格低廉，这些都有利于ASCVD人群在长期治疗过程中保持较高的治疗可及性和有效治疗的连续性，最重要的是，从卫生经济学角度衡量，单片固定复方制剂广覆盖后带来的各种ASCVD事件和死亡风险下降，会极大减轻全社会卫生经济负担。
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单片固定复方制剂临床应用的局限性
目前，心血管疾病防治实践中，单片固定复方制剂的临床应用仍不充分，可能存在以下原因，首先，现有不同剂量、不同组份的单片固定复方制剂不能完全满足所有病人治疗过程中剂量调整需求，这一局限性在CVD二级预防人群中更为突出。ASCVD一级预防与二级预防药物组分及剂量更应有所不同，比如二级预防所必须的抗血小板药物，因其所致的出血风险增加，已不在一级预防的临床实践指南中得到推荐，因此，进一步深入研究并开发出适合临床ASCVD预防和治疗需求的单片固定复方制剂，在保障患者安全性前提下，追求最大范围人群得到最佳的心血管保护作用，是我们努力的方向。
其次，虽然各级医疗机构医生已认识到血压、血脂、血糖达标的意义以及对确诊ASCVD患者改善心血管预后治疗的意义，但对心血管疾病防治需保持长期达标的重要性尚未引起足够重视，因此也就忽略了单片固定复方制剂存在这一方面的优势。深入细致对患者进行疾病知识普及，以单片固定复方制剂作为心血管疾病防治策略，有助于提升医患双方长期坚持达标管理。
其三，研发单片固定复方制剂所需的资金和人力使药企面临一定的负担。临床需要更多不同组分、不同规格的单片固定复方制剂。然而，单片固定复方制剂的药物组分选择、合适剂量选择，是需要通过药物-药物的生物利用度影响，药物化学结构的可兼容性分析等诸多环节，才能进入临床验证。单片固定复方制剂的使命是价廉效优，但小型药企，从投入到产出，易受资金限制，大型药企研发重点较少会关注到这一类低利润产品，这些都会制约单片固定复方制剂发挥CVD疾病防控中的潜在价值。
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单片固定复方制剂用于心血管疾病防治的展望
推进单片固定复方制剂在我国心血管疾病预防和治疗中的临床应用，不仅仅是药物制剂技术改进的实现，更是应对我国心血管疾病防控，满足慢病管理的临床需求，是一种临床诊疗模式的转变。单片固定复方制剂应成为我国预防和治疗心血管疾病的优化策略。SECURE研究开创了各组分多种剂量组合的复方药物配方供患者选择，最大程度满足了患者选用最大耐受剂量，并长久维持，最终显示出优于多个药物自由联合的传统治疗方法。
SECURE研究结果再一次印证了单片固定复方制剂在坚持GDMT长期治疗的可行性和优越性，预示着心血管疾病药物治疗模式即将发生重大转变：单片固定复方制剂成为ASCVD患者的优化治疗策略。
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专家简介
山缨 医生
复旦大学附属华山医院心内科主任医师
复旦大学医学院心血管临床技能博士
Mayo Clinic心脏超声访问学者
上海医学会心血管学会高血压学组秘书
李勇教授 复旦大学医学院内科学；复旦大学附属华山医院内科学(心血管病学)主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任，华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员中国高血压联盟副主席。中华医学会心血管病分会高血压学组委员；中国医师协会高血压专业委员会常务委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员；中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员。中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长 Fellow，European Society of Cardiology (FESC)。
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