首都医科大学附属北京天坛医院 赵性泉教授

  自1850年线粒体被发现以来，日渐成为遗传学家、生物学家、医学家们关注的焦点。随着医学的飞速发展，对线粒体研究不断深入，“线粒体医学”（mitochondrial medicine）作为生物医学研究的全新领域应运而生，已成为一门独立而专业的学科。

    线粒体医学概述

    线粒体存在于几乎所有真核生物细胞内，由两层膜包被形成，是除细胞核以外唯一拥有独立DNA的细胞器。线粒体是细胞中氧化磷酸化和合成ATP的主要场所，为人体提供95％以上的能量，与人类多种疾病特别是老年性疾病息息相关。线粒体疾病一般是由于线粒体DNA的突变造成的，从而影响线粒体的功能的一组疾病。广义的线粒体疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白的突变而造成的线粒体功能异常的疾病，如Friedreich 共济失调、肌萎缩性侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis）、遗传性痉挛性截瘫（Hereditary spastic paraplegia）等。我国对线粒体疾病的认识始于20世纪80年代末，首次通过电镜在1例全身近端肌无力伴有房间隔缺损的16岁女性患者肌肉活检中发现了大量异常的线粒体聚集。此后各种类型的线粒体病的报道逐年增加。

    线粒体的主要功能分为：

    ● 能量工厂，通过氧化磷酸化，合成ATP，为生命活动提供直接能量；

    ● 自由基生成的主要场所，细胞内90%以上的自由基来自线粒体，极易诱发氧化应激，造成细胞损伤；

    ● 钙库，维持胞浆中钙离子动态平衡。

    缺血性卒中与线粒体损伤

    卒中具有发病率高、复发率高、致残率高等特点，是我国第一死因，研究探索卒中的治疗策略至关重要。脑缺血损伤诱导了一系列复杂的内环境变化，包括钙超载、活性氧自由基的产生、细胞内各种信号通路的活化、兴奋性毒性以及炎症反应等。事实上，线粒体在缺血组织损伤的发展中发挥了重要作用，因为线粒体是细胞的能量工厂，同时细胞自噬、凋亡及坏死这些变化在某种程度上也都有线粒体的参与。汇聚于线粒体的各种细胞信号通路以及线粒体释放的各种关键因子是决定细胞存活的最终通路。

    线粒体是细胞的能量资源库，其数量由每种特定细胞类型的能量需求决定。线粒体DNA基因组是自母体遗传的，与核基因组有所不同，它编码组成呼吸链电子传递链的5个复合物中的13个蛋白质亚基。该链产生能量的同时会同时产生作为副产物的活性氧（ROS），不同水平的ROS导致不同水平的氧化应激，下游的反应可能导致细胞凋亡。葡萄糖和氧气缺乏，导致细胞不能保持正常的离子梯度，细胞内钾的明显损失和钙大量流入细胞，引发细胞死亡途径如凋亡、自噬和坏死。该过程被称为兴奋性毒性，主要通过涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体（AMPAR）和红藻氨酸受体的谷氨酸能途径介导。

    脑缺血损伤后，梗死核心区域血流下降至正常的20%以下，葡萄糖和氧气供应匮乏直接影响严重缺血区域的氧化代谢，并导致ATP和其他能量相关代谢物的快速变化。在较不严重的缺血性“半暗带区”，血流下降至正常的20%~40%，这些代谢物能发生适应性变化，至少在卒中发病后几小时内，这些组织仍存在大量受损但可挽救的神经元。早期再灌注治疗，恢复其氧／糖供应，对于拯救这些神经元、减少脑梗死体积、改善预后有重要的作用。然而，由于缺血后组织适应性能量需求降低以及线粒体功能受损，葡萄糖利用显著降低，如果线粒体功能继发性恶化，会促进细胞死亡，导致梗死扩大。此外，最近报道神经元可以将损伤的线粒体释放并转移到星形胶质细胞中进行处理和再循环，这一过程也可能在缺血性损伤的反应中起重要作用。

    现在研究认为，线粒体持续进行着动态变化，这一过程包括线粒体的生物发生、转移、自噬、融合与分裂的形态改变等。这些过程相互交织在一起形成一个动态的平衡来维持细胞内线粒体的健康。因此，维持线粒体完整性并限制其介导的细胞凋亡和氧化应激途径是预防广泛缺血性细胞毒性的重要途径。

    针对线粒体的相关治疗策略

    虽然重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）是急性期治疗脑缺血以恢复血供的最佳选择，但是一旦发生不可逆梗死或超过治疗时间窗，特别是老年人，其作用几乎为零。卒中导致线粒体受损，激活自噬清除受损的细胞器；在应激条件下，细胞机制可以通过修饰翻译后的蛋白而快速调节分子途径以快速适应，而不是仅仅依靠调节转录来控制。因此，调节磷酸化-去磷酸化和乙酰化-脱乙酰化、细胞应激反应、线粒体生物发生、凋亡、代谢、脂肪酸氧化和炎症等过程在维持细胞内稳态中起着重要作用。基于缺血损伤的机制，由于线粒体是激发和促进应激反应的关键细胞器，以线粒体为靶点的药物被认为是最有希望改善脑缺血的治疗方法。谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷氧还蛋白、泛醌等其他抗氧化剂均为线粒体的抗氧化剂竞争者，可清除自由基并抑制氧化应激。虽然线粒体死亡涉及的多级联机制已较为清楚，但是目前尚未完全揭示脑缺血中决定线粒体存亡的潜在分子机制，研究该过程的各种因子确定适当的干预策略是非常重要的。期待研制出以改善线粒体功能障碍作为治疗靶点的有效药物，为临床治疗卒中提供新方案。

    参考文献

    1. Bakthavachalam， P.， & Shanmugam， P. S.. Mitochondrial dysfunction - silent killer in cerebral ischemia. Journal of the Neurological Sciences. 2017， 375， 417.

    2. Sheng， Z. H.， & Cai， Q. Mitochondrial transport in neurons: impact on synaptic homeostasis and neurodegeneration. Nature Reviews Neuroscience. 2012， 13(2)， 77-93.

    3. Sims， N. R.， & Muyderman， H. Mitochondria， oxidative metabolism and cell death in stroke. Biochimica et biophysica acta. 2010，1802(1)， 80.

    4. Ham PB 3rd， Raju R. Mitochondrial function in hypoxic ischemic injury and influence of aging. Progress in Neurobiology. 2016 Jun 16.

    5. Hayakawa， K.， Esposito， E.， Wang， X.， Terasaki， Y.， Liu， Y.， & Xing， C.， et al.. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke. Nature. 2016， 539(7627)， 123.

    6. 江涛， 李立亚，王强. 脑卒中与线粒体动态变化的研究进展. 国际麻醉学与复苏杂志. 2015， 36(2).