卢成志
　　天津市第一中心医院心血管病中心

　　通过对高血压近一个世纪的研究， 对高血压病因、病理和发病机制的认识已有了很大进展， 其中交感-肾上腺素能系统( SAS) 和肾素-血管紧张素系统 (RAS) 在高血压发病、进展和靶器官损害发生中的作用的研究日益深入， 并据此对高血压治疗目标提出了新的观点。近来，肾脏交感神经去神经化使用的一种巧妙的技术（经皮导管射频消融）显示了对顽固性高血压治疗的有效性。澳大利亚Monash大学的Krum教授报告了采用经皮导管肾脏交感神经射频消融技术来治疗顽固性高血压的最新研究结果]。实验证明去肾脏交感神经术能使病人的血压发生持续性的、长期的下降；而且该治疗方法安全，未出现明显的副作用。
　　肾脏的自主神经支配是以交感神经占主导；肾脏中分布了高密度的交感神经节后神经元网络。实验研究显示，肾脏交感神经激活能够增加去甲肾上腺素的释放，而肾脏交感神经去神经化能够导致去甲肾上腺素显著减少，减少95%。肾脏交感神经激活时，肾上腺素能β1受体介导肾素分泌、通过α1肾上腺受体使钠重吸收，作用于α1感受器使肾血管收缩，肾脏血流减少。肾脏交感神经刺激频率依赖性效应已经在动物实验中得到了证实。当神经刺激很弱时，我们能观察到肾素释放。如果神经刺激更强时，发生钠的重吸收。最终，更为强的刺激作用于交感神经系统会引起肾脏血流的减少。
　　对于肾脏交感神经激活导致肾血流的显著地减少，交感神经激活导致阻力血管平滑肌细胞收缩，因此减少了经过肾脏的血流。交感神经诱导的血管收缩在肾小球前比肾小球后微血管更为明显。肾脏微循环的缩血管效应的不均衡性对肾血流的减少起到了主要的作用。在一项清醒兔子的研究中，肾脏去神经化对肾血流的效应得到了很好的证实，在这项实验中，肾脏去神经化后1周的比较肾神经分布完整的，肾血流减少超过50%。另外一项重要的研究是关于肾脏交感神经激活或去神经化等的结构改变是对肾脏微血管还是大血管的作用。肾脏交感神经激活可能是通过影响肾血管的血管结构而发挥作用。α1肾上腺素受体激活通过去甲肾上腺素诱导胞外信号调节激酶活化，这就表示肾脏交感神经参与血管平滑肌细胞的肥厚和增生。实验数据显示在高血压老鼠中，肾血管的管壁与管腔的比率比较大，这个结果表明肾脏交感神经激活对小动脉壁的营养作用。用6-羟基多巴胺破外外周交感神经可以显著地减少了动物的壁腔比，这就说明了交感神经去神经化对血管重塑的有益作用。
　　交感输入神经大多起源于肾盂的管壁。肾脏交感传入神经存在于同侧背根神经节（T6-L4）。在中枢神经系统中，从上升信号通道到中枢，主要是在下丘脑区域，会引起功能改变。下丘脑室旁核似乎在心血管系统的自主控制占有重要作用。肾脏传入神经功能作为肾脏损伤和刺激大脑交感神经中枢的感受器，因此增加了交感神经活性和血压水平。通过切断肾脏传入神经（脊神经背根神经术）可以完全预防后下丘脑肾脏交感神经活性和血压水平升高。相反地，在自发性高血压老鼠模型中，通过脊神经背根切除术去除肾脏传入神经，既可以预防高血压的发生还可以防止高血压的进展，甚至引起在高盐饮食时平均动脉压的显著增加。通过辣椒辣素诱导化学传入神经去神经化引起的盐敏感性高血压可以发现相似地结果。
　　在发现有效的药物治疗之前，恶性高血压是一种极具破坏性的疾病（几乎100%的5年死亡率）。因此，介入方法被运用于这项治疗中。交感神经切除术主要运用于有严重或恶性高血压，以及尽管用其他方法使血压下降理想但伴有心血管恶化的病人。
　　在一些严重或恶性高血压病人的研究中，对这些病人进行内脏神经切断术比那些运用简单的药物治疗的病人具有更高的生存率，然而这些简单药物治疗的生存率却是比那些没进行治疗的生存率高出很多。非常有特征性地，在一项大于2000个病人的大样本观察性研究中（其中1506人进行内脏神经切断术），进行交感神经切断术的生存率提高大于两倍，并且对各个阶段的高血压均显示了其有效性，将近50%患者可以观察到较满意的血压反应。此外，术后使得对降压药更敏感，需要摄入较少的药物。然而，其中有一些很严重副作用，包括体位性低血压，心悸、呼吸急促、无汗、肢端发冷、肠道紊乱、性欲减退。[54，55]一项退伍军人研究中降压药物带来的益处预示着有效降压治疗的到来，并且内脏神经切除术的显著副作用使得治疗策略发生了改变，使得交感神经切除术遭到了淘汰。
　　许多动物模型的实验都已经证明阻断肾交感神经不但能够使血压下降，并且对交感神经过度激活的慢性器官特异性疾病产生影响。实验还证明阻断肾交感神经能改善左心室肥厚和胰岛素抵抗，而后者则可能减少主要心血管事件的发生，如中风和心肌梗塞。
　　澳大利亚墨尔本莫纳什大学亨利·克拉姆教授将经导管肾交感神经切除治疗高血压在人类身上进行了尝试。治疗过程为经股动脉穿刺插入治疗导管，推进至肾动脉远端后进行首次射频消融，然后在逐渐回撤并旋转导管顶端的过程中，在肾动脉壁上进行4～6次纵向及环行的间断性射频消融，每次持续时间不超过2分钟，释放能量不超过8瓦特。亨利·克拉姆教授随后进行的多中心研究（Symplicity HTN－1研究），纳入45例顽固性高血压患者，平均使用4.7种降压药而收缩压仍≥160 mmHg，平均基线血压为177/101 mm Hg。这些患者接受肾脏去神经治疗并随访1年。结果显示，与基线水平相比，这些患者在肾脏去神经治疗后1个月血压平均下降14/10 mm Hg、12个月下降27/17 mm Hg。在（２０１２ACC）年会上，来自美国俄亥俄洲立大学的保罗（Paul A Sobotka）教授代表Symplicity HTN－1研究课题组介绍了经导管肾交感神经消融治疗顽固性高血压的最新数据，结果令人振奋：截至2012年初，共入选了153个患者，术后12、24、36个月，血压降低水平分别为26/13 mm Hg、33/15 mm Hg、33/19 mm Hg；诊室血压下降幅度大于10 mm Hg的百分比分别为79%、90%、100%。消融过程中均使用吗啡或镇静药控制疼痛，未发生导管或发生器的故障；无死亡等严重并发症；４例患者有轻度并发症：１例输送导管时肾动脉夹层无进一步发展不需治疗，无低血压及电解质紊乱发生。３例穿刺部位不需特殊处理的并发症。结论：经导管肾交感神经消融治疗高血压病临床反应可靠并降压疗效可持续３年；血压6个月无降低不能预测12个月时无效；36个月时仍未丧失治疗效果；高龄、糖尿病和基础肾功能差仍有较好的疗效。在本届2012ACC年会上，同时报告了在国际上第一个经导管肾脏去交感神经治疗顽固性高血压病多中心随机对照临床试验：Symplicity HTN-2。本试验随访1年结果，其中特别分析了对照组患者6个月后转到肾动脉消融治疗后的结果，证明该治疗的有效性和安全性。进一步证明这项治疗长期安全可靠。评论家们把这种方法视为突破性进展，认为它为治疗顽固性高血压开辟了新的大道。为顽固性高血压治疗提供了新的证据和信心。
　　在中国也有多个医疗中心尝试进行了的经导管肾交感神经去神经化治疗顽固性高血压的临床研究。天津市第一中心医院采用6F电生理消融导管行肾动脉消融治疗28例，其中7例患者随访观察6个月时，基线诊室收缩压188.5±17.35 mm Hg，舒张压103.95±12.95，4.6平均收缩压下降142.4±16.39 mm Hg， 84.9±5.86 mm Hg，术后仅2例出现穿刺部位血肿，1例假性动脉瘤，无肾动脉夹层出现，无肾功能恶化发生。研究表明中国顽固性高血压患者行经导管肾交感神经去神经化治疗，同样具有较好的安全性和有效性，远期结果有待进一步观察。

　　肾脏交感神经去神经化的未来
　　顽固性高血压包括使用各种治疗方法以及部分依从性差不能较好服药或改善生活方式的高血压人群。病人的责任通常是一种对药物治疗的严重抵制；一些病人还没意识到每天坚持药物治疗的的必要性和有益作用，这些病人面对他们的疾病已经不感兴趣或丧失信心了，或变得不耐烦了。有些患者和他们的主治医师合作困难或甚至拒绝完全的治疗。也有许多患者不能耐受高昂的药费。无论什么原因，事实上就是有很大比例的高血压病人不能坚持药物治疗，从而产生了主要的健康问题。而介入方法或许为这些高血压病人的治疗以及生活质量带来有益的机会。
　　Krum等人或许低估了肾脏交感神经去神经化关于控制病人比例的效果，因为他们包括血压大于160 mm Hg的顽固性高血压，排除了轻度的不能控制的类型（140-160 mm Hg）。相反地，他们或许会高估在他们研究中好的治疗反应（大于10 mm Hg），因为血压降低依赖于初始的血压水平，因此在血压大于160 mm Hg的病人比那些血压在更低基线的病人的血压降得多。未来的研究需要明确这些问题以及以前提及的问题。
　　在经内脏神经切除术的病人中，超过一半的病人心脏扩大显著减少，然而在大部分剩下的病人中，也避免了进一步的心脏扩大。在超声心动图显示的心室肥厚的病人中也可以看到相似地有益效果。因此，高血压心脏病被认为是交感神经切除术的一种适应症。目前已经开始或未来将会研究肾脏交感神经去神经化是否会运用于其他情况，例如原发性高血压（顽固性高血压、依从性不好的病人、初期阶段），左室肥厚、充血性心衰以及慢性肾脏疾病、糖代谢异常、睡眠障碍等等。