黄峻 南京医科大学第一附属医院
ARB已被证实是治疗心力衰竭肯定有效的药物
    近二十年来，心力衰竭（HF）的药物治疗取得显著成绩，患者病死率降低大约50%。1991年SOLVD-T试验在基础治疗（应用利尿剂和洋地黄类药物）上加用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），HF患者的病死率降低约21%；1999年MERIT-HF试验和CIBIS II试验又在基础治疗包括ACEI，同时加用β受体阻滞剂进一步降低病死率35%。本世纪初，加用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）坎地沙坦的临床试验CHARM研究表明，HF患者病死率还可以再降低约30%。几乎与ARB研究同期进行的醛固酮受体拮抗剂（主要为依普利酮）治疗HF的临床试验如EPHASUS和EMPHASIS，证实此类药物能使接受基础治疗包括利尿剂、β阻滞剂和ACEI的患者，病死率进一步降低达30%。上述HF药物治疗进步的过程清楚表明，ARB是一种可以改善HF患者预后和降低病死率的有效药物。
氯沙坦也是一种对HF有益的ARB
    各国指南推荐应用于HF治疗的ARB，主要有缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦3种。我国的慢性HF诊断和治疗指南（2007年）也作了同样的推荐，并指出这三种ARB中缬沙坦（Val-HeFT）和坎地沙坦（CHARM）证据更为充分。ELITE II试验结果证实氯沙坦治疗HF与ACEI卡托普利效果相仿，而药物不良反应(主要为咳嗽)的发生率则显著较低，使氯沙坦进入了HF治疗药物的殿堂。然而，在ELITE II试验中氯沙坦应用的剂量较小（50 mg/d）。有专家分析认为，可能正是由于剂量不足，使得氯沙坦未能显示更好的和优于卡托普利的疗效，因为在HF临床研究中缬沙坦（目标剂量160~320 mg/d）和坎地沙坦（目标剂量32 mg/d）均为这两种药物临床应用的较高剂量或最高批准剂量。而且，在高血压研究中氯沙坦亦曾用至100 mg/d（LIFE试验）。通常高血压治疗是采用小剂量原则，而HF治疗则需要较大剂量(达到目标剂量或最大耐受剂量)。这样的思索催生了HEAAL 试验。
HEAAL试验结果支持应用较大剂量ARB治疗HF
    该试验结果2年多前已发布，从中可归纳出两条重要结论，一是氯沙坦较大剂量（150 mg/dl）较之小剂量（50 mg/d）可显著降低HF患者的主要复合终点(全因死亡和因HF住院率)与次级终点的发生率。二是氯沙坦确实可以使不能耐受ACEI的HF患者获益。这样，氯沙坦有益于HF治疗的证据强度得以显著提高，氯沙坦与缬沙坦、坎地沙坦一样，成为ARB药物中治疗HF证据较为充分的种类之一。此外，该试验也证实，较大剂量氯沙坦应用于HF患者，耐受性及安全性良好，但不良反应如高钾血症、低血压和肾功能减退的发生率显著增加，临床上应予注意。
HEAAL试验中国人群亚组分析结果及对临床工作的启示
    入选进入HEAAL试验的中国患者来自中国大陆及香港和台湾地区，共590例，其中545例进入最终的亚组分析。中位随访时间4.8年。结果表明，其有效性和安全性数据与HEAAL试验总体研究的结果基本一致：较高剂量氯沙坦使主要复合终点事件风险呈降低趋势，降低19%（44.1% vs. 50.2%，P=0.086）；次级终点显著降低23%（50.4% vs. 59.3%，P=0.021）。但较高剂量组药物不良反应发生率也显著高于低剂量组。需要指出：(1)由于分亚组后样本量较小，事件也较少，不足以检验两组主要终点事件的显著差异。但较高剂量组主要终点降低的趋势与整体研究结果一致。(2)氯沙坦较高剂量组不良反应发生率虽然显著增加，但因不良反应所致的停药率两组并无显著差异。(3)中国亚组分析并非预设亚组，为事后分析（post-hoc），但其结果与整体研究结果的一致性，表明中国亚组的结果可信；氯沙坦应用于中国HF患者安全有效。
    如何更安全地应用大剂量氯沙坦治疗中国的HF患者？HEAAL试验中大剂量组氯沙坦从起始剂量50 mg/d（第1周）递增至目标剂量150 mg/d（第3周）只用2周时间。这样的速度对于HF患者可能快了一点，可能是造成低血压和肾功能减退等不良反应的主要原因。建议采用较慢的速度来递增剂量。例如，可将剂量区分为50 mg、75 mg、100 mg、125 mg和150 mg 5个等级，每2~4周递增一次，在8~16周内达到目标剂量。当然，在整个增加剂量过程中仍需加强监察。

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